Pharmacologie cardiovasculaire : libre accès

Abstrait

Un nouvel inhibiteur d'ASK, AGI-1067, inhibe l'activation d'ASK1 médiée par TLR-4 en empêchant la dissociation de la thioredoxine d'ASK1

Li Y, Zheng S, Long L, Jenny Zhou H, Ji W et Min W

Le type de cellule qui limite normalement le processus inflammatoire et athérosclérotique est la cellule endothéliale vasculaire (CE) qui peut être régulée par des facteurs pro-inflammatoires et divers stress. Le récepteur de type Toll-4 (TLR4) joue un rôle important dans la pathogenèse de l'athérosclérose, en partie en activant la kinase 1 régulatrice du signal d'apoptose (ASK1) pour initier l'activation des voies des MAP kinases et l'expression des gènes inflammatoires. Dans la présente étude, nous testons l'hypothèse selon laquelle l'AGI-1067 agit comme un agent anti-inflammatoire en inhibant l'activation de l'ASK1 dans les CE humaines. Le prétraitement des cellules endothéliales aortiques humaines avec l'AGI-1067 inhibe l'activation induite par le ligand TLR4 (LPS) de l'ASK1 et des MAP kinases p38 et c-Jun N-terminal Kinase (JNK) en aval. Les LPS dissocient deux inhibiteurs endogènes, la thioredoxine-1 (Trx1) et la 14-3-3, de l'ASK1, ce qui conduit à l'autoactivation de l'ASK1. Il est intéressant de noter que l'AGI-1067 inhibe la dissociation de Trx1, mais pas de 14-3-3, de l'ASK1. Cependant, l'inhibition de la dissociation de Trx1 de l'ASK1 par l'AGI-1067 est suffisante pour supprimer la phosphorylation médiée par le LPS des facteurs de transcription c-Jun et du facteur de transcription activateur 2, et inhiber les gènes inflammatoires induits par le LPS, notamment la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire 1, la E-sélectine, l'IL-6 et la protéine chimio-attractante des monocytes 1. Nos résultats suggèrent que l'AGI-1067 est un inhibiteur unique de l'ASK1 pour inhiber l'activation de l'ASK1 médiée par TLR4, contribuant à ses propriétés anti-inflammatoires.