Journal de recherche et de thérapie sur les cellules souches

Abstrait

L'acquisition du comportement des cellules souches cancéreuses joue un rôle dans la résistance aux médicaments contre la chimiothérapie combinée et dans le pronostic du cancer de la tête et du cou

Sindhu Govindan Valiyaveedan, Balaji Ramachandran, Jeyaram Iliaraja, Ravindra DR, Bonney Lee James, Kulsum Safeena, Ramanan Pandian, Gangotri Siddappa, Debashish Das, Nisheena R, Aravindakshan Jayaprakash, Vikram Kekatpure, Wesley Hicks Jr, Moni A Kuriakose et Amritha Suresh

Objectif : Le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) présente une réponse initiale exceptionnelle à la chimiothérapie d'induction ; néanmoins, la rechute locorégionale est répandue et mal comprise. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la médiation de la résistance à la chimiothérapie en utilisant des cohortes de patients et des modèles de lignées cellulaires.
Méthodes : Le profilage des marqueurs CSC a été réalisé chez des patients atteints de HNSCC primaires non traités (cohorte I, N = 33) et récurrents après traitement (cohorte II, N = 27) par PCR quantitative (Q-PCR) et immunohistochimie (IHC). La signification pronostique de ces marqueurs a été évaluée par des courbes ROC et des analyses de régression logistique. Le comportement lié aux cellules souches des lignées cellulaires TPFR résistantes aux médicaments a été évalué par l'expression des marqueurs CSC et d'autres propriétés telles que l'auto-renouvellement, la migration et la tumorigénicité.
Résultats : Les patients récidivants après traitement ont montré une surexpression des marqueurs CSC (CD44, ABCG2 et NOTCH1) par rapport à la cohorte naïve de traitement. De plus, CD44 (p = 0,028) et ABCG2 (p = 0,019), en combinaison, étaient de mauvais pronostiques (ASC 0,76). Les lignées cellulaires résistantes (Hep-2 TPFR et CAL-27 TPFR) ont été davantage caractérisées pour délimiter le rôle des CSC dans la résistance aux médicaments. De manière analogue aux patients, ces cellules ont montré un enrichissement en cellules CD44+ accompagné d'une augmentation de la formation de sphéroïdes (p < 0,005) et de la capacité migratoire (p < 0,05). La régulation positive des marqueurs CSC (CD133, BMI et NOTCH1) et de leurs cibles médiatrices de la résistance telles que les transporteurs de médicaments et les voies de survie/anti-apoptotiques a suggéré des mécanismes causaux possibles. De plus, la survie clonogène plus élevée en présence de cisplatine (p<0,05) signifie une capacité d'auto-renouvellement accrue avec résistance aux médicaments. Le TPFR Hep-2 (102 cellules) a également montré une tumorigénicité accrue (2/3 ; augmentation de 9,5 fois de la charge tumorale) par rapport au parent (1/3 ; 6 fois).
Conclusion : Nos résultats suggèrent que la chimiothérapie combinée TPF enrichit le cache résident des CSC, conduisant finalement à une résistance aux médicaments. Par conséquent, chez un sous-ensemble de patients, ces CSC résistantes aux médicaments pourraient contribuer à la rechute/récurrence de la maladie.