Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

L'activation de l'Akt par la cible mammalienne du complexe 2 de la rapamycine rend les cellules cancéreuses du côlon sensibles à l'apoptose induite par l'oxyde nitrique et l'inhibiteur de l'Akt

Rahamata Ali-Boina, Marion Cortier, Nathalie Decologne, Cindy Racoeur-Godard, Cédric Seignez, Myriam Lamrani, Jean-François Jeannin, Catherine Paul et Ali Bettaieb

Des études cliniques et précliniques ont montré que l'inhibition de la signalisation Akt ou de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) n'est pas suffisante pour traiter le carcinome colorectal. Récemment, il a été rapporté que le donneur d'oxyde nitrique (NO) glycéryl trinitrate (GTN) inverse la résistance aux agents anticancéreux. À la recherche de thérapies combinées, nous montrons ici qu'un traitement concomitant avec GTN, un inhibiteur d'Akt, la triciribine et un inhibiteur non spécifique de la protéine kinase A, H89, induit de manière synergique l'apoptose des cellules cancéreuses du côlon résistantes à la rapamycine, comme l'a évalué la coloration de Hoechst. Des analyses biochimiques comme le Western blot ont indiqué que le traitement des cellules avec H89 induit l'activation d'Akt et de p70S6K1 comme l'atteste leur phosphorylation. Cet effet n'a pas bloqué l'apoptose induisant GTN/H89 mais l'a restreinte puisque l'ajout de triciribine a considérablement amélioré l'apoptose. Cet effet synergique phénoménal a été corrélé à une dégradation de l'expression de l'Akt phosphorylé et de la protéine p70S6K1. Enfin, l'inactivation transitoire de la protéine mTORC2, rictor, induite par siRNA, a augmenté de manière significative l'apoptose induite par GTN/H89. En revanche, l'inhibition pharmacologique de mTORC1 et l'inactivation de la protéine p70S6K1 induite par siRNA n'ont pas modifié l'amorçage de l'apoptose par GTN/H89. Ces résultats fournissent une preuve préclinique du concept de thérapie combinée pour améliorer l'efficacité thérapeutique du carcinome colorectal résistant à la rapamycine.