Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Évaluation du potentiel des interactions médicamenteuses médiées par le cytochrome P450 3A4 avec l'utilisation de la desvenlafaxine

Alice Nichols, Yali Liang, Kyle Matschke, Jeff Paul, Jessica Behrle, Joel Posener, Alain Patat, Shannon Lubaczewski, Gabriel Braley et Tanya Ramey

Une série de 3 études ouvertes, séquentielles en 2 périodes, a été menée pour évaluer l'impact de la desvenlafaxine sur le métabolisme médié par l'enzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et l'effet de l'inhibition du CYP3A4 sur le métabolisme de la desvenlafaxine. L'étude 1 a évalué une dose unique de 400 mg de desvenlafaxine administrée seule ou avec un inhibiteur du CYP3A4 (kétoconazole [400 mg/j pendant 8 jours]). Les études 2 et 3 ont évalué une dose unique de substrat du CYP3A4 (midazolam [4 mg]) administrée seule ou avec des doses multiples de 400 mg et 50 mg de desvenlafaxine (la dose thérapeutique recommandée), respectivement, pour évaluer l'effet inhibiteur potentiel de la desvenlafaxine. Dans l'étude 1, les ratios des moyennes géométriques des moindres carrés de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) (desvenlafaxine et kétoconazole contre desvenlafaxine seule) étaient respectivement de 108 % (intervalle de confiance [IC] à 90 %, 100 % à 117 %) et de 143 % (IC à 90 %, 138 % à 149 %). La clairance orale totale a diminué de 29 % avec la coadministration de kétoconazole. Dans les études 2 et 3, les ratios des moyennes géométriques des moindres carrés de la Cmax et de l'ASC (midazolam et desvenlafaxine versus midazolam seul) étaient respectivement de 84 % (IC à 90 %, 72 % à 97 %) et de 69 % (IC à 90 %, 61 % à 78 %) pour la dose de 400 mg de desvenlafaxine et de 86 % (IC à 90 %, 79 % à 94 %) et de 71 % (IC à 90 %, 65 % à 78 %) pour la dose de 50 mg de desvenlafaxine. Aucun événement indésirable grave ni arrêt du traitement lié à la sécurité n'est survenu. La desvenlafaxine est peu métabolisée par le CYP3A4 et ne semble pas inhiber le CYP3A4.