Brain Disorders & Therapy

Abstrait

L'anatabine atténue la phosphorylation et l'oligomérisation de la protéine Tau chez les souris transgéniques Tau P301S

Daniel Paris, David Beaulieu-Abdelahad, Ghania Ait-Ghezala, Venkat Mathura, Megha Verma, Alex E Roher, Jon Reed, Fiona Crawford et Michae Mullan

Nous avons précédemment montré que l'alcaloïde naturel anatabine présente des propriétés anti-inflammatoires et de réduction de l'amyloïde d'Alzheimer (Aβ) dans le système nerveux central associées à une activation réduite de STAT3 et NFkB. Nous avons étudié ici l'impact d'un traitement oral chronique avec l'anatabine dans un modèle de tauopathie. Nous avons constaté que l'anatabine réduit l'incidence de la paralysie et du réflexe d'extension anormal des membres postérieurs tout en améliorant les performances du rotarod chez des souris transgéniques Tau mutantes P301S humaines (Tg Tau P301S), suggérant que l'anatabine retarde la progression de la maladie dans ce modèle de tauopathie. Les analyses d'homogénats de cerveau et de moelle épinière révèlent que l'anatabine réduit la phosphorylation de tau au niveau de plusieurs épitopes pertinents de la maladie d'Alzheimer (MA) et diminue les niveaux de conformères/oligomères tau pathologiques dans les fractions solubles et insolubles dans les détergents. La réduction de l'espèce tau pathologique induite par l'anatabine s'est accompagnée d'une diminution de l'expression d'Iba1 suggérant une diminution de la microgliose dans le cerveau et la moelle épinière des souris Tg Tau P301S. De plus, nous avons découvert que l'administration d'anatabine augmente la phosphorylation du résidu inhibiteur (Ser9) de la glycogène synthase kinase-3β, une kinase tau primaire, associée à la pathologie de la MA, fournissant un mécanisme possible pour la réduction observée de la phosphorylation de tau. Ces données soutiennent une exploration plus approfondie de l'anatabine comme agent modificateur possible de la maladie pour les tauopathies neurodégénératives et, en particulier la MA, puisque l'anatabine présente également des propriétés de réduction de l'Aβ.