Pharmaceutica Analytica Acta

Abstrait

Effet anti-angiogénique de l'antagoniste du récepteur P2X7, l'ATP oxydé, comme mécanisme de croissance antitumorale

Shizuka Seki, Mitsutoshi Tsukimoto, Akina Suzuki, Fumie Hattori, Erina Takai, Yasuhiro Ohshima et Shuji Kojima

L'ATP extracellulaire accumulé dans le microenvironnement tumoral active le récepteur P2X7 sur la membrane cellulaire des cellules cancéreuses. Récemment, une importance du récepteur P2X7 dans la croissance du cancer ou la malignité a été suggérée. Nous avons rapporté un effet inhibiteur de l'ATP oxydé (oxATP), qui est un antagoniste irréversible du récepteur P2X7, sur la croissance du mélanome. Cependant, le mécanisme n'a pas encore été établi. Dans cette étude, nous avons étudié l'effet de l'oxATP sur l'angiogenèse in vitro et in vivo pour révéler le mécanisme de croissance antitumorale par l'oxATP. Nous avons constaté que l'oxATP supprimait fortement la migration cellulaire et la cicatrisation des plaies dans les cellules endothéliales b.End3 de souris, indiquant l'effet suppresseur de l'oxATP sur l'angiogenèse in vitro. Nous étudions plus en détail l'effet de l'oxATP sur l'angiogenèse in vivo. Nous avons effectué une ligature de l'artère et de la veine fémorales de la souris BALB/c, et un analyseur d'images de perfusion à laser Doppler a enregistré le flux sanguin après l'opération. Le flux sanguin du membre postérieur a été significativement diminué par l'opération et s'est rétabli en 1 à 2 semaines, indiquant une angiogenèse. Cependant, l'administration d'oxATP aux souris a significativement supprimé la récupération du flux sanguin. L'augmentation des taux sériques de métalloprotéinases matricielles (MMP) et de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) contribue à l'angiogenèse. Les taux sériques de MMP-2, MMP-9 et VEGF étaient plus faibles chez les souris traitées à l'oxATP que chez les souris témoins. De plus, la production de VEGF dans les mastocytes RBL-2H3 a été supprimée par le traitement à l'oxATP. Ces résultats suggèrent que l'oxATP a inhibé l'angiogenèse in vivo via la suppression de la production de MMP-2, MMP-9 et VEGF. Nous concluons que l'oxATP a un effet anti-angiogénique, ce qui contribuerait à la suppression de la croissance cancéreuse.