Pharmaceutica Analytica Acta

Abstrait

Cinétique atypique de la glucuronidation de l'acide valproïque in vitro et in vivo chez l'homme

Harvey Wong, Binfeng Xia, Vincent Tong, Sanjeev Kumar et Jane R Kenny

Une cinétique atypique a été observée in vitro pour les réactions enzymatiques catalysées par le cytochrome P450 et l'UDP-glucuronosyltransférase. La cinétique in vitro et in vivo de la formation d'acide valproïque-glucuronide (VPA-glucuronide) a été étudiée chez l'homme.
La cinétique de formation de VPA-glucuronide a été étudiée in vitro en utilisant des hépatocytes humains cryoconservés (pool de 10). Les estimations de Vmax app (39,5 ± 3,3 pmol/min/106 cellules), S50 app (224 ± 34 µM) et n (2,34 ± 0,28) ont été obtenues en ajustant le taux de formation de VPA-glucuronide par rapport aux données de concentration d'incubation de VPA à l'équation de Hill. Les tracés d'Eadie-Hofstee in vitro étaient « accrochés » et caractéristiques d'une cinétique sigmoïdale/d'autoactivation atypique.
Des courbes Eadie-Hofstee in vivo du taux de formation de VPA-glucuronide (calculées à partir des données du taux d'excrétion urinaire pour le VPA-glucuronide) ont été construites à partir de données provenant de quatre sujets humains ayant reçu une dose orale de 1000 mg de VPA [1]. La pente positive des lignes de régression linéaire pour ces courbes était cohérente avec une cinétique sigmoïdale/d'autoactivation atypique in vivo.
En résumé, ces données s'appuient sur nos observations précédentes chez les moutons et fournissent la première démonstration que la formation de VPA-glucuronide présente une cinétique atypique in vitro dans les hépatocytes humains. Les données in vivo disponibles sont cohérentes avec les résultats in vitro suggérant que la glucuronidation de VPA présente une cinétique sigmoïdale/d'autoactivation atypique in vivo chez l'homme.