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Abstrait
La liaison du facteur VIII aux nanodisques lipidiques augmente sa fonction de coagulation dans un modèle murin d'hémophilie A
Keri Csencsits-Smith, Krill Grushin et Svetla Stoilova-McPhie
Contexte : L'hémophilie A est un trouble hémorragique congénital causé par un facteur VIII (FVIII) défectueux ou déficient. La forme active du FVIII est le cofacteur de la sérine protéase facteur IXa (FIXa) dans le complexe ténase intrinsèque lié à la membrane (FVIIIa-FIXa). L'assemblage du complexe FVIIIa-FIXa sur la surface plaquettaire activée est essentiel à la réussite de la coagulation sanguine.
Objectifs : Caractériser le rôle des nanodisques lipidiques (ND) sur la fonction du FVIII in vivo et tester les ND lipidiques comme système de distribution du FVIII. Évaluer le potentiel de liaison du FVIII recombinant aux ND comme traitement amélioré de l'hémophilie A.
Méthodes : Le FVIII porcin recombinant (rpFVIII) a été exprimé et caractérisé en solution et lorsqu'il est lié au ND. Les complexes rpFVIII, ND et rpFVIII-ND ont été caractérisés par microscopie électronique à transmission. Des études fonctionnelles ont été réalisées à l'aide de tests aPTT et d'études de coupure de queue à temps résolu sur des souris hémophiles.
Résultats : Le rpFVIII fonctionnel a été assemblé avec succès sur le ND lipidique. Lorsqu'ils ont été injectés chez des souris hémophiles, les complexes rpFVIII-ND ont montré un effet procoagulant prononcé, plus fort que celui du rpFVIII seul. Bien que l'injection du ND seul ait montré un effet procoagulant, cet effet n'était pas additif, ce qui implique que les complexes rpFVIIIIND ont un effet synergique sur le processus de coagulation chez les souris hémophiles.
Conclusions : La liaison du rpFVIII au ND avant son injection chez des souris hémophiles améliore significativement la fonction thérapeutique de la protéine. Cela représente une étape significative vers une nouvelle approche pour moduler la coagulation sanguine au niveau du FVIII lié à la membrane et l'assemblage du complexe ténase intrinsèque.