Journal of Pharmacogenomics & Pharmacoproteomics

Abstrait

Mutations du gène BRAF et leurs implications dans les thérapies de ciblage moléculaire pour les cancers gastro-intestinaux

Shōji Shimoyama

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est devenu une cible thérapeutique importante dans les cancers gastro-intestinaux, en particulier dans le cancer colorectal. La stimulation de l'EGFR active au moins cinq cascades de signaux intracellulaires telles que RAS/RAF/MEK (kinase d'activation de l'ERK activée par les mitogènes)/ERK (kinase régulée par le signal extracellulaire), PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)/PTEN (homologue de la phosphatase et de la tensine)/AKT (homologue de l'oncogène viral du thymome murin v-akt), STAT (transducteur de signal et activateur de la transcription), pospholipase C et SRC/FAK (kinase d'adhésion focale). Ceux-ci phosphorylent leurs protéines cibles dans le cytoplasme ou transmettent des signaux du récepteur du facteur de croissance au noyau, initiant ainsi l'expression ultérieure de gènes qui régulent la prolifération, la différenciation, l'angiogenèse et la survie cellulaires [1]. Récemment, des anticorps monoclonaux ont été développés pour cibler l'EGFR et pour inhiber les réponses cellulaires ultérieures. Ils comprennent des anticorps anti-EGFR tels que le cétuximab (un anticorps monoclonal chimérique d'immunoglobuline G1), le panitumumab (un anticorps monoclonal d'immunoglobuline G2 entièrement humain) et le trastuzumab (un anticorps monoclonal contre le récepteur du facteur de croissance épidermique humain-2 (HER2) ainsi que des inhibiteurs du domaine tyrosine kinase (TK) de l'EGFR ou des molécules ultérieures telles que le gefitinib, l'erlotinib (tous deux inhibiteurs de l'EGFR-TK), le lapatinib (un double inhibiteur de HER2-TK et EGFR-TK), le sunitinib (un inhibiteur de la TK de divers types de protéines) et le sorafenib (un inhibiteur de RAF, une molécule en aval de RAS). Parmi ceux-ci, le cétuximab, le panitumumab et le trastuzumab ont fait l'objet de la plus grande attention de recherche, et leur efficacité a été clairement démontrée, en particulier dans le cancer gastrique et colorectal. Cependant, il est également vrai que cette efficacité est parfois modeste car les taux de réponse objective L'efficacité du traitement par le trastuzumab peut atteindre au mieux 50 % en ajoutant du trastuzumab à la chimiothérapie, même chez les patients atteints d'un cancer gastrique HER-2 positif [2], ou entre 8 et 11 % en utilisant le cetuximab [3,4] ou le pamitumumab [5,6] en monothérapie chez les patients atteints d'un cancer colorectal. L'efficacité est donc supposée limitée à un certain segment de patients. Par conséquent, l'identification de marqueurs prédictifs de réponse et de résistance dans la mise en œuvre des thérapies ciblant l'EGFR est nécessaire de toute urgence pour stratifier les patients qui en bénéficient le plus. Cela permet d'éviter les traitements inutiles ou futiles et de réduire les coûts des soins de santé, ce qui permet en fin de compte d'individualiser le traitement.