Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Biodisponibilité comparative de deux formulations de comprimés d'amifampridine avec et sans nourriture, et impact du statut d'acétylateur sur l'effet pharmacocinétique des aliments

Keith D. Gallicano*, Gary Ingenito, Ardeshir Khadang, Peter Boldingh

Contexte : Les recherches antérieures n'ont pas évalué si les deux comprimés pharmaceutiquement non équivalents contenant de l'amifampridine, Ruzurgi ^® (amifampridine) et Firdapse ^® (phosphate d'amifampridine), sont bioéquivalents dans des conditions de jeûne et d'alimentation, et si le statut d'acétylateur influence l'ampleur de l'effet alimentaire. Par conséquent, nous avons comparé la biodisponibilité du comprimé d'amifampridine 10 mg par rapport à celle du comprimé de phosphate d'amifampridine 10 mg (équivalent base) dans l'état d'alimentation après la consommation d'un repas riche en graisses et dans l'état de jeûne, et avons étudié l'effet de la prise alimentaire sur la pharmacocinétique de l'amifampridine et de son métabolite inactif 3- N -acétyl chez des sujets évalués pour leur statut de métaboliseur lent ou rapide/intermédiaire de la N -acétyltransférase 2 (NAT2).

Méthodes : Vingt (20) volontaires sains, adultes, hommes et femmes, ont été recrutés dans cette étude ouverte, randomisée, à quatre traitements, à deux séquences, à quatre périodes, croisée, à dose unique, de biodisponibilité comparative orale et d'effet de l'alimentation. Dix-huit (18) individus (hommes : 10 ; femmes : 8 ; métaboliseurs lents de NAT2 : 9 ; métaboliseurs rapides/intermédiaires de NAT2 : 9) ont terminé les quatre périodes. Les concentrations plasmatiques et les caractéristiques pharmacocinétiques de l'amifampridine et de la 3- N -acétylamifampridine ont été déterminées par LC-MS/MS. Les profils d'innocuité des deux produits ont été évalués à partir de la surveillance des effets indésirables, d'examens médicaux et de tests de laboratoire clinique.

Résultats : Comparés aux acétylateurs rapides/intermédiaires, les acétylateurs lents présentaient une _Cmax et une ASC de l'amifampridine statistiquement significativement plus élevées de 5,5 à 8,9 fois et un _t½z 1,8 fois plus long (1,48 à 2,62 heures) et une ASC et une Cmax de la 3- N -acétyl amifampridine 22 à 31 % plus faibles _. Les valeurs du métabolite _t½z étaient similaires entre les deux phénotypes (rapide/intermédiaire : 3,50 heures ; lent : 3,66 heures). Français Dans des conditions de jeûne et d'alimentation, les intervalles de confiance à 90 % pour les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés des traitements Test (Ruzurgi ^® ) et Référence (Firdapse ^® ) se situaient dans la plage d'équivalence standard (80 %, 125 %) pour les paramètres C _max , ASC _0-t et ASC _0-∞ pour l'amifampridine et son métabolite. Pour les acétylateurs rapides/intermédiaires, le repas riche en graisses a significativement diminué l'ASC de l'amifampridine de 34 % à 40 % et la C _max de 69 %. Pour les acétylateurs lents, l'ASC n'a pas été affectée par la nourriture mais la C _max a diminué de 39 %. Les doses orales uniques ont été bien tolérées dans des conditions de jeûne et d'alimentation.

Conclusion et implications : Les expositions plasmatiques maximales et totales à l'amifampridine et à son métabolite étaient équivalentes entre les deux produits après une dose unique de 10 mg à jeun ou après un repas. Par conséquent, les schémas posologiques de Ruzurgi ^® et de Firdapse ^® peuvent être considérés comme interchangeables à jeun et après un repas.

Un repas riche en graisses a diminué les expositions plasmatiques maximales et totales à l'amifampridine et à la 3- N -acétylamifampridine, mais l'effet était plus prononcé sur l'amifampridine pour les acétylateurs rapides/intermédiaires, indiquant l'importance de connaître le statut d'acétylateur d'un individu pour éviter un sous-dosage potentiel de l'un ou l'autre produit avec un repas riche en graisses.