Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

La thérapie concomitante à base d'extrait d'Aq. Theobroma et de doxorubicine réduit la stemness et induit la ferroptose dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus résistantes aux thérapies

Prasanthi Chittineedi, Santhi Latha Pandrangi*, Gooty Jaffer Mohiddin, Juan Alejandro Neira Mosquera, Sungey Naynee Sánchez Llaguno

Contexte : La doxorubicine (Dox) est l'un des médicaments antinéoplasiques puissants actuellement utilisés comme agent chimiothérapeutique pour plusieurs cancers. De nombreuses études ont suggéré que plusieurs cycles de chimiothérapie avec Dox pourraient conduire au développement d'une résistance aux médicaments et d'une cardiotoxicité chez les patients, entraînant un mauvais pronostic et un mauvais résultat de survie. La présente étude vise à réduire la dose de médicament de Dox sans altérer son potentiel antitumoral. L'extrait aqueux de théobroma (ATE) a été signalé précédemment comme ayant plusieurs propriétés antitumorales et est connu pour être utilisé comme médicament traditionnel dans le traitement de diverses maladies sans aucun effet indésirable comme la cardiotoxicité et l'hépatotoxicité. Dans la présente étude, nous démontrons que l'ATE lorsqu'il est utilisé en association avec Dox présente un effet antitumoral synergique, sensibilise les cellules cancéreuses cervicales résistantes au traitement par induction de la ferroptose, réduisant ainsi à la fois la dose et les effets secondaires indésirables imposés par ce médicament chimiothérapeutique.

Matériel et méthodes : Dans un premier temps, nous avons développé des cellules cancéreuses cervicales résistantes au carboplatine pour analyser les effets antitumoraux de l'ATE et les effets synergétiques de l'ATE par rapport à Dox. Une analyse de l'expression génique par RT-PCR et cytométrie de flux a été réalisée pour analyser l'expression des gènes cibles. Les taux de ferritine intracellulaire et les taux de ROS lipidiques ont été estimés pour vérifier l'induction de la ferroptose. Enfin, une analyse du cycle cellulaire et une analyse de l'apoptose ont été réalisées pour confirmer la mort cellulaire.

Résultats : Des études antérieures ont démontré que les CSC sont la cause fondamentale du cancer et sont responsables de la récidive et de la rechute de la tumeur. Il est donc impératif de cibler ces CSC pour obtenir une guérison complète du cancer. L'ATE a montré des effets anticancéreux synergiques par rapport à Dox et a potentiellement induit la mort des cellules cancéreuses dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus résistantes aux médicaments en déclenchant à la fois l'apoptose et la ferroptose en régulant à la baisse Bcl-2 et en dégradant la ferritine respectivement. De plus, l'ATE en combinaison avec Dox a réduit l'expression des marqueurs des cellules souches qui sont évalués par RT-PCR et cytométrie de flux. D'autre part, l'analyse du cycle cellulaire et l'analyse de l'apoptose suggèrent que la cellule a été arrêtée par induction de la mort cellulaire. Il est intéressant de noter que la dox utilisée avec l'ATE a potentiellement induit la mort des cellules cancéreuses dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus résistantes aux médicaments à des concentrations plus faibles. Nos résultats suggèrent qu'une concentration réduite de Dox en combinaison avec l'ATE induit la mort des cellules cancéreuses par induction de la ferroptose et réduit également le risque de cardiotoxicité.

Conclusion : Sur la base de nos résultats, nous concluons que la thérapie combinée ATE et Dox réduit la résistance aux médicaments et améliore le pronostic du cancer du col de l'utérus associé à une réduction de la dose de Dox, protégeant également les cellules de la cardiotoxicité.