Journal de recherche et de thérapie sur les cellules souches

Abstrait

Impact différentiel des mésappariements alléliques HLA-B*44 en position 156 sur les spécificités de liaison des peptides et la diversité des lymphocytes T

Soumya Badrinath, Trevor Huyton, Heike Kunze-Schumacher, Holger Andreas Elsner, Rainer Blasczyk et Christina Bade Doeding

La compréhension moléculaire de la façon dont nous pouvons faire correspondre les patients et les donneurs tout en obtenant des résultats cliniques positifs aidera à guider l'avenir de la transplantation de moelle osseuse non apparentée. Des mésappariements d'acides aminés simples en position 156 sur l'hélice alpha 2 des variants B*44 ont été décrits comme provoquant des épisodes immunologiques. L'ampleur de la permissivité entre les variants B44/156 diffère de la présentation du peptide indépendamment du complexe de chargement du peptide (B*44:28) pour influencer les épisodes cliniques (B*44:02 vs. B*44:03). Nous avons ici étudié si l'échange unique d'un Asp>Glu comme se produisant dans B*44:35 au résidu 156 forcerait une réponse immunitaire in vitro. Nous avons développé un système in vitro par co-expression recombinante d'une seule molécule HLA de classe I allogénique liée à la membrane dans des cellules donneuses et co-incubation de ces cellules avec des lymphocytes T autologues. Cette stratégie permet l'étude des mésappariements HLA de classe I simples et exclut l'influence des antigènes mineurs. Nous avons découvert que ces lymphocytes T étaient capables de différencier de manière différentielle les sous-types B*44 incompatibles et leur micropolymorphisme. Pour comprendre comment certains paysages de pHLA façonnent la réponse immunitaire alloréactive, nous avons séquencé les peptides individuels dérivés des sous-types B*44/156 à l'aide de la technologie LC-ESI-MS/MS. Sur la base des données peptidiques, nous avons modélisé la structure de la variante B*44:35 et pouvons décrire la réaction immunologique inattendue des sous-types B*44 incompatibles grâce à la manipulation structurelle de la chaîne lourde. La caractérisation méticuleuse des profils de liaison aux peptides pour les allèles clés, ainsi que l'évaluation des réponses des lymphocytes T et l'analyse structurelle dans le contexte des incompatibilités d'un allèle ouvriront la voie à une nouvelle ère dans la transplantation de moelle osseuse.