Journal de recherche et de thérapie sur les cellules souches

Abstrait

Modélisation des cellules souches pluripotentes induites spécifiques à une maladie : aperçu de la physiopathologie de la maladie liée à la protéine contenant de la valosine (VCP)

Eric Dec, David Ferguson, Angèle Nalbandian, Matthew Gargus, Veeral Katheria, Abel Ibrahim, Maya Hatch, Prachi Rana, Mary Lan, Katrina J Llewellyn, Hans Keirstead et Virginia E Kimonis

La maladie de la protéine contenant de la valosine (VCP) est une maladie autosomique dominante causée par des mutations du gène VCP et est associée à une faiblesse musculaire progressive et à une atrophie. Les personnes atteintes présentent une ailure scapulaire frappante due à une faiblesse de la ceinture scapulaire. Actuellement, il n'existe aucun traitement disponible et les patients meurent prématurément d'une insuffisance cardiaque et respiratoire, généralement entre 40 et 50 ans. La génération de cellules souches pluripotentes induites spécifiques à la maladie (iPSC) offre une nouvelle plate-forme pour étudier les mécanismes de la maladie VCP et les traitements potentiels similaires à d'autres modèles de maladies, notamment la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Best (MB) et le diabète sucré juvénile de type I (DT1). Nous rapportons ici la génération et la caractérisation d'une lignée humaine de iPSC pour examiner les processus cellulaires et moléculaires sous-jacents à la maladie VCP. La lignée iPSC VCP exprimait des marqueurs de pluripotence spécifiques NANOG, SSEA4, OCT-4, TRA-1-81 et présentait une morphologie caractéristique. Nous avons différencié la lignée cellulaire iPSC humaine en une lignée neuronale confirmée par la coloration TUJ-1, un marqueur neuronal de la β-tubuline de classe III. Nous avons détecté des niveaux d'expression protéique plus élevés d'ubiquitine (Ub), de protéine de liaison à l'ADN TAR-43 (TDP-43), de chaîne légère 3-I/II (LC3), de p62/SQSTM1 et d'optineurine (OPN) dans la lignée neuronale iPSC par rapport à la lignée neuronale témoin. Collectivement, nos résultats démontrent que la technologie iPSC spécifique au patient peut fournir une modélisation utile de la maladie pour comprendre les mécanismes complexes et pour de nouveaux traitements de la VCP et des troubles associés.