Brain Disorders & Therapy

Abstrait

DNA-PK et P38 MAPK : une collusion de kinases dans la maladie d’Alzheimer ?

Jyotsna Kanungo

La pathogénèse de la maladie d'Alzheimer (MA), caractérisée par une mort neuronale prévalente et un dépôt extracellulaire de plaques amyloïdes, est mal comprise. Des lésions de l'ADN en aval d'une capacité réduite de réparation de l'ADN ont été signalées dans les cerveaux MA. Les neurones utilisent principalement un mécanisme pour réparer les cassures double brin de l'ADN (DSB), qui est la jonction d'extrémités non homologues (NHEJ). La NHEJ nécessite l'activité de la protéine kinase dépendante de l'ADN (DNA-PK). La DNA-PK est une holoenzyme comprenant la sous-unité catalytique p460 kD (DNA-PKcs) et son activateur Ku, un hétérodimère des sous-unités p86 et p70. Ku se lie d'abord puis recrute la DNA-PKcs aux extrémités de l'ADN double brin avant le début du processus NHEJ. Des études ont montré une activité NHEJ réduite ainsi que des niveaux de protéines DNA-PKcs et Ku dans les cerveaux MA, suggérant une possible contribution des DSB non réparés au développement de la MA. Cependant, les cerveaux vieillissants normaux présentent également des niveaux réduits de DNA-PKcs et de Ku, ce qui remet en cause la notion d'un lien direct entre NHEJ et la maladie d'Alzheimer. Une autre kinase, la p38 MAPK, est induite par divers agents endommageant l'ADN et par la DSB elle-même. L'augmentation des dommages à l'ADN avec le vieillissement pourrait induire la p38 MAPK et son induction pourrait être maintenue lorsque la réparation de l'ADN est compromise dans le cerveau avec une activité réduite de la DNA-PK. Combinés, ces deux événements peuvent potentiellement ouvrir la voie à un système nerveux perturbé approchant la maladie d'Alzheimer.