Journal de pharmacologie clinique et expérimentale

Abstrait

Cibles médicamenteuses et identification de biomarqueurs à partir d'une étude computationnelle de la voie de signalisation Notch humaine

Saikat Chowdhury, Ram Rup Sarkar*

La voie de signalisation Notch est largement impliquée dans le contrôle de diverses fonctions cellulaires, la détermination du destin cellulaire et le renouvellement des cellules souches chez l'homme, mais une activité aberrante dans les cellules souches cancéreuses peut provoquer différents types de cancers. Comprendre la complexité de cette voie pour identifier des cibles importantes pour le traitement du cancer et supprimer l'activité de la voie sans affecter les fonctions normales est de la plus haute importance pour les pharmacologues cliniques et expérimentaux. Pour développer une stratégie thérapeutique, la non-disponibilité d'interactions moléculaires détaillées, de régulations complexes et de dialogues croisés avec d'autres voies pose un sérieux défi pour obtenir une compréhension cohérente de cette voie. Cela nous a motivés à reconstruire la plus grande voie Notch spécifique aux cellules humaines avec un plus grand nombre de molécules et d'interactions disponibles dans les littératures et les bases de données. Pour identifier les cibles médicamenteuses probables et les biomarqueurs du pronostic du cancer, nous avons également effectué une étude informatique de la voie à l'aide d'une analyse structurelle et logique et identifié des protéines centrales importantes, des dialogues croisés et des mécanismes de rétroaction. La simulation du modèle est validée à l'aide du profil d'expression d'ARNm rapporté dans la lignée cellulaire du glioblastome et les prédictions montrent non seulement une précision significative mais également la capacité d'identifier les expressions indéterminées. À partir de notre simulation, pour identifier de nouvelles combinaisons de protéines ciblables par des médicaments et mieux remplacer l'inhibition de la GAMMA SECRETASE, nous avons proposé deux scénarios alternatifs : suppression partielle des protéines cibles de Notch par NICD1 et HIF1A ; et suppression complète par NICD1 et MAML, dans la lignée cellulaire du glioblastome. Cette voie de signalisation Notch reconstruite et l'analyse computationnelle pour identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles médicamenteuses combinatoires seront utiles pour de futures analyses in vitro et in vivo pour contrôler différents cancers.