Journal de pharmacologie clinique et expérimentale

Abstrait

Promédicaments à double action à base de 5-fluorodésoxyuridine (FUdR) : mort cellulaire induite par la 3'-O-rétinoyl-5-fluoro-2'-désoxyuridine et la 5'-O-[bis(2,2,2,-trichloroéthyl)phosphoryl-3'-O-butanoyl]-5-fluoro-2'-désoxyuridine

Zuping Xia, Edward E Knaus, Leonard I Wiebe *

Plusieurs nouveaux promédicaments 5-fluoro-2'-désoxyuridine (FUdR) avec des mécanismes doubles d'activité anticancéreuse postulés basés sur la cytotoxicité nucléosidique et la différenciation cellulaire induite par l'acide rétinoïque/acide butyrique ont été décrits. Les esters O-rétinoyl et O-butanoyl de FUdR se sont révélés plus puissants et avaient des spectres anticancéreux plus larges que le FUdR ou le 5-fluorouracile (FU) contre une banque de lignées cellulaires cancéreuses humaines. L'induction de la nécrose ou de l'apoptose dans les cellules HL-60 par le 3'-O-rétinoyl-5-fluoro-2'-désoxyuridine (RFUdR) et le nucléotide ester butyrylique masqué, le 5'-O-bis(trichloroéthyl)phosphoryl-3'-O-butanoyl-5-fluoro-2'-désoxyuridine (BTCEP-BFUdR), est maintenant décrite. L'apoptose était la principale voie de mort cellulaire HL-60 provoquée par le RFUdR (1 × 10-5 M), indépendamment du temps d'exposition. En revanche, l'apoptose et la nécrose étaient tout aussi évidentes après une exposition au BTCEP-BFUdR (1 × 10-5 M) pendant 48 h, ce qui est similaire à l'effet du FUdR. Ces données in vitro étayent un modèle de cytotoxicité dans lequel la libération du nucléoside (FUdR) et du différenciateur cellulaire (acide rétinoïque tout-trans, RA ou butyrate, NaBu) des promédicaments respectifs agissent en synergie pour induire une plus grande destruction cellulaire.