Pharmacologie cardiovasculaire : libre accès

Abstrait

Effet de la néphrectomie rénale subtotale sur le métabolisme de l’acide arachidonique médié par le CYP450 : un acteur potentiel dans la pathogenèse du syndrome rénocardiaque ?

John G Kingma, Jacques R Rouleau, Dany Patoine, Sylvie Pilote, Benoit Drolet et Chantale Simard

Contexte/Objectifs : Les événements cardiovasculaires sont fréquents chez les patients atteints du syndrome rénocardiaque. Aucun lien direct entre le dysfonctionnement endothélial et l'augmentation des événements cardiovasculaires n'a été établi pour ce syndrome. Cependant, un rôle causal pourrait être attribué aux modulations des métabolites eicosanoïdes médiés par le cytochrome P450 (CYP450), notamment les acides époxyeicosatriénoïque (EET), dihydroxyeicosatriénoïque (DHET) et 20-hydroxyeicosatétraénoïque (20-HETE). Dans cette étude, nous avons étudié les variations interorganiques des eicosanoïdes médiés par le CYP450 dans les organes clés de chiens atteints d'insuffisance rénale.

Méthodes : L'insuffisance rénale a été induite par néphrectomie subtotale en deux temps (SNx). Les marqueurs biochimiques (créatinine sérique, azote uréique sanguin) et l'hémodynamique cardiaque ont été mesurés chaque semaine. Après 5 semaines, les métabolites de l'acide arachidonique CYP450 dans les biopsies cardiaques, rénales restantes et hépatiques ont été analysés.

Résultats : La créatinine sérique et l'azote uréique sanguin étaient significativement plus élevés dans le groupe SNx (par rapport aux témoins simulés appariés dans le temps) ; l'hématocrite, le poids corporel et la clairance de la créatinine étaient significativement réduits. Le rapport lymphocytes:monocytes, un biomarqueur du risque vasculaire, était plus faible (p = NS) chez les chiens SNx. L'hémodynamique cardiaque était similaire pour les deux groupes. Les taux cardiaques de 20-HETE étaient nettement plus faibles (p = 0,014) chez les chiens SNx ; cependant, le 14, 15-DHET, un biomarqueur des taux d'époxyde hydrolase soluble, était inchangé. Le rapport 20-HETE/14, 15-DHET était plus faible chez ces chiens (p = 0,003) et pourrait aider à expliquer une perte d'autorégulation dans ce modèle expérimental. Dans les biopsies rénales et hépatiques des chiens SNx, le 20-HETE avait tendance à être plus élevé et le 14, 15-DHET plus faible (p = NS) par rapport aux témoins appariés dans le temps ; aucun changement n'a été observé pour 20-HETE/14, 15-DHET.

Conclusion : Une réduction marquée des taux cardiaques de 20-HETE et de 20-HETE/14, 15-DHET a été observée chez les chiens atteints de lésions rénales, mais aucun changement dans ces métabolites du CYP450 n'a été observé dans les biopsies rénales ou hépatiques. Ainsi, les lésions rénales semblent déclencher des altérations significatives des métabolites du CYP450 qui peuvent initier un dysfonctionnement endothélial et une inflammation vasculaire même dans des organes distants. La manipulation de ces voies pourrait éventuellement constituer une cible pharmacologique potentielle pour limiter le dysfonctionnement vasculaire dans le cadre du syndrome rénocardiaque.