Journal de pharmacologie clinique et expérimentale

Abstrait

Effets de l'anticorps anti-molécule de guidage répulsive C (RGMc/Hemojuvelin) sur l'hepcidine et le fer dans les xénogreffes hépatiques et tumorales de souris

Torti SV *, Lemler E, Mueller BK, Popp A, Torti FM

Objectif : L'hepcidine est une hormone peptidique produite par le foie qui régule l'homéostasie systémique du fer. L'hepcidine est également synthétisée par les tumeurs, où elle contribue à la croissance tumorale en augmentant la rétention tumorale de fer. Une réduction ciblée de l'hepcidine peut donc être utile pour réduire la croissance tumorale. H5F9-AM8 est un anticorps en développement préclinique pour l'anémie des maladies chroniques qui réduit la synthèse d'hepcidine en se liant à RGMc, un co-récepteur impliqué dans l'induction transcriptionnelle de l'hepcidine par BMP6. Nous avons exploré la capacité de H5F9-AM8 à agir comme agent antitumoral. Méthodes : Les effets de l'anticorps anti-hémojuvéline sur la synthèse d'hepcidine ont été évalués par qRTPCR dans la culture tissulaire et dans les xénogreffes tumorales et les foies de souris traitées avec H5F9-AM8 ou une solution saline. La croissance tumorale a été évaluée à l'aide de mesures au pied à coulisse. Français Le fer sérique a été mesuré par colorimétrie et le fer tissulaire a été mesuré par transfert Western et spectrométrie de masse à couplage inductif. Résultats : En culture tissulaire, l'anticorps anti-hémojuvéline H5F9-AM8 a significativement réduit la synthèse d'hepcidine stimulée par BMP6 dans HepG2 et d'autres cellules cancéreuses. Chez la souris, H5F9-AM8 a réduit l'hepcidine dans le foie et a augmenté le fer sérique, le fer hépatique total et la ferritine hépatique. Bien que l'hepcidine dans les tumeurs ait également diminué de manière significative, H5F9-AM8 n'a pas réduit la teneur en fer tumoral, la ferritine ou la croissance tumorale. Conclusion : L'anticorps anti-hémojuvéline réduit avec succès l'hepcidine dans les tumeurs et le foie, mais a des effets différents dans ces organes cibles : il réduit la teneur en fer et en ferritine dans le foie, mais ne réduit pas la teneur en fer ni la ferritine dans les tumeurs, et n'inhibe pas la croissance tumorale. Ces résultats suggèrent que malgré leur capacité à induire l'hepcidine dans les tumeurs, l'efficacité antitumorale des antagonistes systémiques non ciblés de l'hepcidine peut être limitée par leur capacité à élever simultanément le taux de fer plasmatique. Des inhibiteurs spécifiques de l'hepcidine aux tumeurs peuvent être nécessaires pour surmonter les limitations des médicaments qui ciblent la synthèse de l'hepcidine systémique et tumorale.