Journal de pharmacologie clinique et expérimentale

Abstrait

Elucidation des multiples activités de l'abiratérone par une approche de chimie synthétique

Miaoling He, Ben Yi Tew, Stein CY, Darryl Rideout, Sumanta K Pal, Jeremy O Jones*

Objectif : Les nouveaux agents pour traiter le cancer métastatique de la prostate comprennent une classe de médicaments qui fonctionnent principalement en inhibant l'action de l'enzyme CYP17, ce qui entraîne une diminution de la synthèse des androgènes. Il a été démontré que l'abiratérone et les molécules apparentées diminuent l'expression du récepteur des androgènes (AR) et inhibent son activité transcriptionnelle en plus de l'inhibition du CYP17. Les relations structure-activité (SAR) régissant la régulation négative de l'AR sont moins bien comprises que l'inhibition du CYP17 et de l'AR, nous avons donc conçu des dérivés de l'abiratérone dans le but de mieux comprendre la SAR de la régulation négative de l'AR.
Méthodes : Nous avons synthétisé 17 dérivés de l'abiratérone avec des substituants insaturés, cycliques et acycliques contenant des accepteurs de liaison hydrogène aux positions C16 et C17. Nous avons examiné la capacité de ces composés à inhiber le CYP17 et l'AR et à diminuer l'expression de l'AR.
Résultats : Bien que l'abiratérone soit le régulateur le plus puissant de l'AR, nous avons découvert qu'un accepteur de liaison hydrogène sur un azote ou un oxygène insaturé, à 4 à 6 angströms de C17, est nécessaire pour la régulation négative de l'AR, mais qu'un cycle hétérocyclique n'est pas nécessaire, comme le montre l'activité des composés 4, 8 et 10. La taille et la forme des substituants sur les régulateurs actifs de l'AR indiquent que le site de liaison près de C17 est significativement plus grand que le cycle pyridine dans l'abiratérone. Nous n'avons trouvé aucune corrélation entre la capacité d'un composé à réguler à la baisse l'AR et sa capacité à inhiber le CYP17 ou l'activité transcriptionnelle de l'AR. L'activité transcriptionnelle de l'AR a été inhibée le plus puissamment par les molécules avec des donneurs de liaison hydrogène à 2-3 angströms de C17. Les molécules avec des substituants C16 pourraient inhiber la transcription AR mais étaient inactives en tant que régulateurs négatifs AR, comme indiqué par les composés 5, 13 et 14. Les inhibiteurs du CYP17 avaient un azote insaturé (pyridine ou hydrazine) orienté à l'opposé du squelette stéroïdien et perpendiculaire à la liaison C16-C17.
Conclusion : Nous avons déterminé le SAR pour la régulation négative AR. L'absence totale de corrélation entre les SAR pour la régulation négative AR et l'inhibition AR ou CYP17 suggère des mécanismes d'action distincts pour ces activités. Le SAR pour la régulation négative AR suggère que des chaînes latérales acceptrices de liaisons hydrogène supplémentaires à 4-6 angströms de C17 pourraient améliorer l'activité de l'abiratérone.