Journal of Biomolecular Research & Therapeutics

Abstrait

Identification in silico de ligands inhibiteurs candidats contre l'enzyme ornithine décarboxylase responsable de la maladie du sommeil humaine causée par Trypanosoma brucei

Hukkeri S et Alinne Batista Ambrosio

L'ornithine décarboxylase (ODC) catalyse la décarboxylation de l'ornithine en putrescine. Il s'agit d'une étape cruciale de la biosynthèse des polyamines. Ces polyamines sont nécessaires à la croissance et à la prolifération des cellules microbiennes. Par conséquent, l'enzyme ODC est la meilleure cible pour traiter le parasite protozoaire responsable de la maladie du sommeil africaine, Trypanosoma brucei. L'ODC est une enzyme homodimère obligatoire dépendante du 5'-pyridoxal phosphate (PLP) avec deux sites actifs identiques à l'interface dimère, comprenant le domaine bêta ou alpha du barillet d'une sous-unité et le domaine bêta-feuillet de l'autre sous-unité. Les résidus catalytiques sont apportés au site actif par les deux monomères. Une étude de cristallographie aux rayons X sur l'ODC dans le T. brucei sauvage a révélé deux changements structurels lors de la liaison du ligand ; Un résidu d'acide aminé spécifiquement Lys-69 est déplacé par la putrescine formant une nouvelle interaction et une chaîne latérale de Cys-360 se déplace vers le site actif. La mutation du résidu Cys en acide aminé Ala ou Ser réduit considérablement l'énergie Kcat de la réaction de décarboxylation. Il est intéressant de noter que le ligand ZINC01703953 a montré une interaction avec la protéine ODC, l'acide aminé fonctionnel Lys-69 avec un score d'ancrage de -8,28 sur 35 ligands testés sur la base du criblage virtuel (VS) avec la suite AutoDock dans l'étude actuelle. Un autre ligand, avec un score élevé (-9,69), ZINC67855534, interagit avec les résidus d'acides aminés impliqués dans la formation du site actif de l'enzyme ODC à partir de notre expérience VS actuelle. Par conséquent, les ligands ZINC01703953 et ZINC67855534 pourraient éventuellement être considérés comme des candidats potentiels contre T. brucei après d'autres validations expérimentales in vitro.