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Abstrait

Dynamique moléculaire d'ensemble d'un complexe protéine-ligand : l'entropie résiduelle de l'inhibiteur améliore la puissance du médicament dans la butyrylcholinestérase

Eric J Sorin, Walter Alvarado, Samantha Cao, Amethyst Radcliffe, Phuc La et Yi An

La butyrylcholinestérase est une enzyme clé qui catalyse l'hydrolyse du neurotransmetteur acétylcholine et montre une activité accrue chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer (MA), faisant de cette enzyme une cible principale dans le traitement de la MA. Au cœur de ce problème, et de scénarios similaires impliquant la reconnaissance biomoléculaire, se trouve notre compréhension de la nature du complexe protéine-ligand. L'enzyme butyrylcholinestérase a été étudiée via des simulations de dynamique moléculaire d'ensemble à solvant explicite, sans inhibiteur et en présence de trois inhibiteurs de dialkyl phényl phosphate de puissance connue sur un échantillonnage cumulé de plus de 40 μs. Après la relaxation de ces ensembles aux équilibres conformationnels, les modes de liaison pour chaque inhibiteur ont été identifiés. Alors que les modèles classiques, qui supposent une réduction significative des entropies conformationnelles des protéines et des ligands, continuent d'être privilégiés dans les études contemporaines, nos observations contredisent ces hypothèses : les ligands liés occupent de nombreux états conformationnels, stabilisant ainsi le complexe, tout en favorisant la flexibilité des protéines.