Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

Instabilité génomique ou théorie monogénique de la progression tumorale : une étude sur le cancer du sein

Roland B. Sennerstam et Jan-Olov Strömberg

Objectif : Il existe un débat en cours dans la littérature quant à savoir si les cancers humains proviennent de clones uniques avec des mutations oncogènes uniques ou se propagent à partir d'instabilités génomiques établies précocement en raison d'une tétraploïdisation métastable intermédiaire. Le but de cette étude était d'examiner dans quelle mesure l'instabilité génomique, reflétée par des altérations de ploïdie, peut expliquer la progression tumorale.
Méthodes : Au total, 1 280 patients ont été impliqués dans cette étude. Nous avons défini des intervalles d'index ADN (ID) pour les tumeurs diploïdes, tétraploïdes et aneuploïdes et avons réalisé des simulations basées sur l'âge croissant des patients, de 30 à 60 ans. Nous avons lié ces informations à quatre étapes d'amélioration d'un paramètre reflétant l'instabilité génomique générée à partir du coefficient de variation du pic G1 de la tumeur, de la fraction de phase S et du nombre de cellules dépassant la région de l'ADN de phase G2 (indice de dispersion de la lignée souche ; SSI). Le changement des entités de ploïdie a également été simulé par rapport aux valeurs croissantes du paramètre d'instabilité génomique (SSI).
Résultats : Suite à l'altération de la ploïdie liée à l'âge, au plus faible niveau d'instabilité génomique jusqu'à 45 ans, on a observé uniquement des tumeurs diploïdes (87 %) et tétraploïdes (13 %). Dans trois agrandissements d'unités relatives SSI, parallèlement à l'âge, on a constaté que les tumeurs aneuploïdes dérivaient principalement de tumeurs tétraploïdes, ce qui a donné lieu à un nombre croissant de tumeurs hypotétra et hypertriploïdes. Les tumeurs hypertriploïdes (1,4 ≤ DI<1,8) ont augmenté de 23 fois au cours de l'intervalle d'âge de 35 à 60 ans, et une forte corrélation a été trouvée entre l'instabilité génomique et les tumeurs hypertriploïdes. Dans les expériences de simulation, il a été constaté que la tétraploïdisation se produisait deux fois au cours de la progression tumorale et qu'elle générait deux populations de tumeurs aneuploïdes.
Conclusion : Notre analyse indique que l'instabilité génomique provient principalement des tumeurs tétraploïdes, dans lesquelles
un état d'instabilité génomique élevée entraîne la perte de matériel génétique en raison d'une défaillance mitotique. Cela génère une compétence sélective et améliore l’agressivité des tumeurs.