Journal de recherche et de thérapie sur les cellules souches

Abstrait

Le glypican-3 favorise l'autophagie et favorise l'auto-renouvellement et l'initiation tumorale des cellules du carcinome hépatocellulaire

Sun CK, Chua MS, Wei W et So SK

Objectif : La compréhension des fonctions biologiques des cellules souches cancéreuses (CSC) offre de nouvelles pistes pour les interventions thérapeutiques, ce qui est particulièrement important dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), une tumeur maligne souvent mortelle. Nous cherchons à déterminer si le glypican-3 (GPC3), une protéine membranaire surexprimée dans le CHC, intervient dans les propriétés des CSC dans les cellules du CHC.
Conception : Nous avons déterminé l'expression de la surface cellulaire du GPC3 chez les patients atteints de CHC et les lignées cellulaires du CHC, et avons isolé des sous-populations à GPC3 élevé/faible pour étudier leurs capacités à s'auto-renouveler. De plus, nous avons utilisé des systèmes à base de cellules HCC où l'expression du GPC3 était soit supprimée, soit induite, pour valider les propriétés de type tige (formation de sphéroïdes, progression du cycle cellulaire, initiation de la tumeur) qui peuvent être médiées par le GPC3.
Résultats : Nous avons observé une expression de surface cellulaire hautement spécifique du GPC3 dans les cellules HCC uniquement (et non dans les hépatocytes normaux ou les fibroblastes associés aux tumeurs). Les sous-populations à forte concentration de GPC3 isolées à partir de cellules HCC possèdent des niveaux plus élevés de capacité d'auto-renouvellement, ont des pourcentages plus faibles de cellules en phase G0/G1 et favorisent la formation de tumeurs in vivo. Ces observations ont été confirmées dans des systèmes à base de cellules HCC où l'expression de GPC3 a été soit supprimée, soit induite. Les effets de GPC3 (et d'EpCAM et de CD133) sur la formation de sphéroïdes et le cycle cellulaire ont été annulés par l'inhibiteur de l'autophagie induite par la famine, la 3-méthyladénine (3-MA), indiquant que ces processus sont partiellement régulés par l'autophagie.
Conclusion : Nous fournissons la première preuve que GPC3 est un nouveau marqueur CSC dans le HCC et qu'il intervient dans l'auto-renouvellement, la progression du cycle cellulaire et la formation de tumeurs en partie via l'induction de l'autophagie. Nous suggérons également que l'inhibition de l'autophagie peut être une approche générale pour intervenir sur les fonctions CSC hépatiques, quelle que soit l'expression du marqueur de surface cellulaire.