Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

L'hypoxie affecte la structure de la matrice dérivée des cellules du cancer du sein pour soutenir les réponses angiogéniques des cellules endothéliales

Abigail Hielscher, Connie Qiu, Josh Porterfield, Quinton Smith et Sharon Gerecht

L'hypoxie, une caractéristique commune de l'environnement tumoral et participant à la progression tumorale, est connue pour altérer l'expression des gènes et des protéines de plusieurs protéines de la matrice extracellulaire (ECM), dont beaucoup jouent un rôle dans l'angiogenèse. Nous avons précédemment rapporté que l'ECM déposée à partir de co-cultures de fibroblastes néonatals (NuFF) avec des cellules cancéreuses du sein, soutenait la morphogenèse vasculaire tridimensionnelle. Ici, nous avons cherché à caractériser l'ECM hypoxique et à identifier si l'ECM déposée induit des réponses angiogéniques dans les cellules endothéliales (EC). Les cellules cancéreuses du sein NuFF et MDAMB-231 ont été co-cultivées, soumises à des cycles alternés de 24 heures à 1 % (hypoxie) et 21 % (atmosphérique) d'oxygène et décellularisées pour les analyses de l'ECM déposée. Nous rapportons les différences dans les profils d'expression d'ARNm des protéines de la matrice et des enzymes de réticulation pertinentes pour l'angiogenèse dans les cocultures exposées à l'hypoxie. Il est intéressant de noter que des différences manifestes dans l'expression des protéines de la matrice extracellulaire n'ont pas été détectées dans la matrice extracellulaire décellularisée ; cependant, une régulation positive du fragment de liaison cellulaire de la fibronécine a été observée dans les milieux conditionnés de co-cultures hypoxiques. Les analyses d'ultrastructure de la matrice extracellulaire décellularisée ont révélé des différences dans la morphologie des fibres, les fibres hypoxiques étant plus compactes et alignées, occupant un pourcentage de surface plus important et ayant des fibres de plus grand diamètre que la matrice extracellulaire atmosphérique. En examinant l'effet de la matrice extracellulaire hypoxique sur les réponses angiogéniques des cellules endothéliales, les différences morphologiques dans les structures de type capillaire (CLS) formées au-dessus de la matrice extracellulaire hypoxique et atmosphérique décellularisée n'étaient pas évidentes. Il est intéressant de noter que nous avons découvert que la matrice extracellulaire hypoxique régulait l'expression des facteurs angiogéniques et des métalloprotéinases matricielles dans les CLS. Dans l'ensemble, nous rapportons qu'in vitro, l'hypoxie ne modifie pas la composition de la matrice extracellulaire déposée par les co-cultures de NuFF/MDA-MB-231, mais modifie plutôt la morphologie des fibres et induit l'expression vasculaire des facteurs de croissance angiogéniques et des métalloprotéinases. Pris ensemble, ces résultats ont des implications importantes pour comprendre comment la matrice hypoxique peut réguler l'angiogenèse dans les tumeurs.