Journal de recherche et de thérapie sur les cellules souches

Abstrait

Ciblage amélioré et rétention améliorée des cellules souches pluripotentes induites, dérivées de fibroblastes, autologues humaines sur les sarcomères du myocarde infarci à l'aide d'anticorps tétravalents hétérospécifiques issus du génie biologique

Marek Malecki

Les essais cliniques visant à régénérer le cœur humain blessé par un infarctus du myocarde impliquent l'administration de cellules souches au site de la lésion. Cependant, seule une petite fraction des cellules souches introduites est détectée au site de la lésion, à peine deux semaines après cette intervention thérapeutique. Cela entrave considérablement l'efficacité de la thérapie par cellules souches. Pour résoudre le problème susmentionné, nous avons créé génétiquement et moléculairement des anticorps hétérospécifiques tétravalents (htAbs), qui ont à la fois une spécificité exquise et une affinité élevée envers les cellules souches humaines pluripotentes via les domaines des htAbs liant SSEA-4, SSEA-3, TRA-1-60 et TRA-1-81, ainsi qu'envers le muscle cardiaque blessé via les domaines des htAbs liant la myosine cardiaque humaine, l'alpha-actinine, l'actine et la titine. Le tissu cardiaque a été acquis auprès de patients qui recevaient des transplantations cardiaques. Les cellules souches pluripotentes induites humaines autologues (hiPSC) ont été générées à partir des fibroblastes des patients par administration non virale et expression transitoire des constructions d'ADN pour : Oct4, Nanog, Sox2, Lin28, Klf4, c-Myc. Dans les essais impliquant les htAbs, les cellules souches pluripotentes induites humaines se sont ancrées aux sarcomères du myocarde avec une efficacité statistiquement significativement plus élevée que dans les essais avec des anticorps non spécifiques ou sans anticorps (p < 0,001). De plus, l'application des htAbs a entraîné une réticulation des protéines sarcomériques pour créer les échafaudages stables pour l'ancrage des cellules souches. Par la suite, ces cellules souches pluripotentes induites humaines se sont différenciées en cardiomyocytes à leurs sites d'ancrage. En utilisant la bio-ingénierie de ces nouveaux anticorps hétérospécifiques tétravalents et en les utilisant pour guider et ancrer les cellules souches spécifiquement aux échafaudages sarcomériques stabilisés , nous avons démontré la preuve de concept in vitro pour améliorer l'efficacité de la thérapie régénérative de l'infarctus du myocarde et avons créé les bases des essais in vivo.