Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Pertinence in vitro et in vivo des substrats de sonde de la P-glycoprotéine dans la découverte et le développement de médicaments : focus sur la rhodamine 123, la digoxine et le talinolol

La P-glycoprotéine (P-gp), un transporteur d'efflux exprimé dans les tissus tumoraux et normaux, peut affecter de manière significative la pharmacodynamique et la pharmacocinétique du médicament, compromettant ainsi son effet pharmacologique. Au cours des programmes de découverte et de développement de médicaments (DDD), l'identification de composés qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de la P-gp peut aider à la sélection et à l'optimisation des candidats médicaments et éventuellement à développer des médicaments avec des profils pharmacologiques idéaux et un faible potentiel d'interactions médicamenteuses médiées par la P-gp. À cette fin, la rhodamine 123 (Rho 123), la digoxine et le talinolol sont couramment utilisés comme sondes de substrats de la P-gp dans plusieurs modèles in vitro et in vivo.

Cet article résume le rôle important de la P-gp dans la disposition des médicaments et l'impact de sa modulation dans la DDD actuelle. En outre, un aperçu de plusieurs exemples tirés de la littérature dans lesquels la Rho 123, la digoxine et le talinolol ont été utilisés comme sondes de substrat de la P-gp à différentes étapes de la DDD a également été décrit ici. Alors que la Rho 123 semble être utilisée avec succès dans les premières étapes de la découverte de médicaments et du développement non clinique, la digoxine et le talinolol sont plus fréquemment utilisés comme médicaments de sonde clinique in vivo pour la P-gp. Cependant, pour la soumission réglementaire, la Rho 123 ne peut pas non plus être utilisée dans les études in vitro et la digoxine est donc préférée en raison de ses avantages par rapport au talinolol.