Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

L'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses du pancréas par CDDO-Me implique la répression de la télomérase par des voies épigénétiques

Dorrah Deeb, Chris Brigolin, Xiaohua Gao, Yongbo Liu, Kirit R. Pindolia et Subhash C. Gautam

La réactivation de la télomérase dans les cancers constitue une cible intéressante pour le développement de nouveaux agents destinés à détruire sélectivement les cellules tumorales. Le méthyl-2-cyano-3,12-dioxooléana-1,9(11)-diène-28-oate (CDDO-Me), un triterpénoïde oléanane synthétique, a inhibé et induit l'apoptose dans les cellules cancéreuses du pancréas à de très faibles concentrations. Les effets antiprolifératifs et inducteurs d'apoptose du CDDO-Me ont été associés à l'inhibition de l'ARNm de la transcriptase inverse de la télomérase humaine (hTERT), de la protéine hTERT et à la réduction de l'activité de la télomérase hTERT. Le CDDO-Me a inhibé plusieurs facteurs de transcription qui régulent l'expression de hTERT de manière positive (Sp1, c-Myc et NF-κB) et négative (CTCF, E2F-1 et MAD1). Le CDDO-Me a inhibé les niveaux de protéines des ADN méthyltransférases DNMT1 et DNMT3a, ce qui a également entraîné une hypométhylation du promoteur hTERT. De plus, les marqueurs de chromatine transcriptionnellement actifs, tels que l'histone H3 acétylée (Lys 9), l'histone H4 acétylée, le diméthyl H3 (Lys 4) et le triméthyl H3 (Lys 9) ont tous été réduits dans les cellules cancéreuses du pancréas traitées avec CDDO-Me. L'analyse d'immunoprécipitation de la chromatine a montré une diminution de la désacétylation des histones et de la déméthylation des histones au niveau du promoteur hTERT. Collectivement, ces résultats indiquent que la régulation négative de la télomérase par des mécanismes épigénétiques joue un rôle essentiel dans l'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses du pancréas par CDDO-Me.