Journal de recherche et de thérapie sur les cellules souches

Abstrait

Mécanismes d'action de l'aldéhyde déshydrogénase humaine Bright Cells dans le traitement des maladies cardiovasculaires : analyse de l'expression des facteurs angiogéniques et des isozymes de l'aldéhyde déshydrogénase

Hannah Storrie White, Liisa Smith, Tracy Gentry et Andrew E. Balber

Les populations de cellules souches humaines qui expriment une activité élevée d'aldéhyde déshydrogénase [cellules ALDHbr] ont une activité angiogénique dans les modèles précliniques et ont été utilisées en toute sécurité pour traiter des patients dans les premiers essais cliniques. Les cellules ALDHbr de la moelle osseuse sont en cours de développement pour une utilisation thérapeutique dans les maladies cardiovasculaires ischémiques. Les mécanismes par lesquels les cellules ALDHbr réparent le tissu ischémique sont inconnus, mais les données disponibles suggèrent que des facteurs angiogéniques libérés par les cellules ALDHbr sont impliqués. Des études d'expression génétique ont été réalisées et il a été constaté que les cellules ALDHbr de la moelle osseuse exprimaient 69 des 84 facteurs angiogéniques testés. Les 25 gènes les plus fortement exprimés comprenaient des cytokines et des facteurs de croissance solubles, des récepteurs de cytokines, des protéines de la matrice extracellulaire et des récepteurs de signalisation cellule-cellule. Les cellules de la moelle osseuse ALDHdim qui n'expriment pas de niveaux élevés d'ALDH et qui n'ont pas d'activité angiogénique dans les modèles précliniques exprimaient un groupe de gènes différent. Les transcrits CD105 et Ephrin B4 étaient exprimés environ 65 fois plus dans les cellules ALDHbr que dans les cellules ALDHdim, et l'expression de ces protéines a été démontrée dans les cellules ALDHbr par cytométrie de flux. L'analyse de l'expression sondant les 19 isozymes ALDH et l'immunofluorescence ont toutes deux démontré qu'ALDH1A1, une enzyme capable de générer des acides rétinoïques à partir du rétinaldéhyde, était l'isozyme ALDH le plus fortement surexprimé dans les cellules ALDHbr par rapport aux cellules ALDHdim. Les études Transwell ont démontré que les cellules ALDHbr répondaient aux conditions hypoxiques et aux facteurs libérés par les cellules veineuses endothéliales humaines (HUVEC) avec des changements dans l'expression de facteurs angiogéniques spécifiques. Les facteurs solubles libérés par les cellules ALDHbr dans les cultures Transwell dans des conditions hypoxiques ont stabilisé les tubules endothéliaux formés par les HUVEC. Les résultats sont cohérents avec l'hypothèse selon laquelle les cellules ALDHbr de moelle osseuse humaine peuvent favoriser l'angiogenèse dans les tissus ischémiques des patients atteints de maladies cardiovasculaires par plusieurs mécanismes, notamment la libération de médiateurs solubles.