Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Disposition métabolique de l'acétate d'ulipristal [14 C] chez les femmes préménopausées en bonne santé

Oliver Pohl, John Kendrick et Jean-Pierre Gotteland

Introduction : L'acétate d'ulipristal (UPA) est un nouveau modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone pour le traitement des affections gynécologiques bénignes telles que le myome utérin. La disposition de [ 14 C] UPA a été déterminée chez cinq femmes préménopausées en bonne santé après administration d'une dose orale unique de 20 mg (59 μCi). Matériel et méthodes : L'étude à dose unique a attribué à 5 femmes en bonne santé en âge de procréer le droit de recevoir une dose unique radiomarquée de 20 mg (59 μCi) d'UPA. Après l'administration, des échantillons de sang, de plasma, d'urine et de matières fécales ont été prélevés pendant 11 jours maximum et analysés pour déterminer les concentrations de radioactivité. Les profils des métabolites de l'UPA dans le plasma ont été déterminés par chromatographie liquide haute performance avec détection de flux de radioactivité ; les structures des métabolites ont été confirmées par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Résultats : L'UPA a été rapidement absorbé, présentant une concentration plasmatique maximale moyenne de 141 ng/mL 0,7 heure après la dose. Les valeurs maximales de radioactivité plasmatique ont été observées 0,9 heure après l'administration de la dose à 281 ng équivalents/ml. La récupération moyenne totale de la dose radioactive dans les excréments était de 78,8 %, la majorité étant récupérée dans les fèces (72,5 %) et seulement une petite fraction (6,4 %) dans les urines. L'UPA a été largement métabolisée. Les radiochromatogrammes du plasma ont révélé que la déméthylation oxydative était la principale voie métabolique, très probablement via l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Au pic de radioactivité plasmatique, la majorité de la radioactivité circulante était constituée par l'UPA parent (58,0 %), l'UPA N-monodéméthylé (PGL4002 (20,5 %)) et l'UPA N-didéméthylé (PGL4004) éluant avec PGL4002+2H (8,3 %). L'UPA inchangé n'était pas présent dans les fèces, mais du PGL4002, du PGL4004 hydroxylé et de l'UPA +2H, de l'UPA +2O -2H, ainsi que de l'UPA acétylé ou glucuronisé ont été identifiés. Conclusion : Après administration orale chez des femmes préménopausées en bonne santé, l'UPA a été rapidement absorbé, largement métabolisé par déméthylation oxydative et excrété principalement dans les fèces.