Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Études sur le métabolisme de la desvenlafaxine

William DeMaio, Cecilia P. Kane, Alice I. Nichols et Ronald Jordan

Contexte : Cette série d'expériences a été menée pour décrire le profil métabolique de l'inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, la desvenlafaxine (administrée sous forme de succinate de desvenlafaxine), en utilisant des modèles animaux et humains. Méthodes : Des expériences in vivo et in vitro ont été menées sur des humains et des espèces précliniques (souris CD-1, rats Sprague Dawley et chiens beagle). Des doses orales uniques de [14C]-desvenlafaxine ont été administrées à chaque espèce préclinique pour des analyses de la concentration de desvenlafaxine dans le plasma, l'urine et les fèces. Les rats ont également été soumis à une autoradiographie du corps entier et à un échantillonnage quantitatif des tissus. Les principales isoformes de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) impliquées dans la formation de la desvenlafaxine-O-glucuronide ont également été évaluées. Des expériences humaines in vivo ont été menées sur des volontaires sains ayant reçu 100, 300 ou 600 mg de desvenlafaxine, suivis de 72 heures d'échantillonnage du plasma. Des expériences in vitro ont été menées sur des microsomes hépatiques humains et animaux et des hépatocytes humains pour déterminer l'effet de la desvenlafaxine sur l'activité enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Les concentrations de desvenlafaxine ont été mesurées à l'aide de méthodes de chromatographie liquide haute performance et de chromatographie liquide/spectrométrie de masse. Résultats : Les principales voies métaboliques de la desvenlafaxine comprenaient la glucuronidation, l'oxydation et la N-déméthylation. Chez l'homme, la desvenlafaxine était l'espèce apparentée prédominante dans le plasma et l'urine. Cependant, chez la souris, le rat et le chien, la desvenlafaxine-O-glucuronide était la plus fréquemment détectée dans le plasma et l'urine. L'urine était la principale voie d'excrétion de la desvenlafaxine chez toutes les espèces. Plusieurs UGT étaient capables de métaboliser la desvenlafaxine. Le métabolisme oxydatif via le CYP3A4 était un contributeur mineur au métabolisme de la desvenlafaxine ; cependant, la desvenlafaxine n'induisait ni n'inhibait l'activité du CYP3A4. La desvenlafaxine n'a pas agi comme un inhibiteur significatif des isoenzymes CYP évaluées. Conclusion : Ces résultats corroborent les résultats d'autres études suggérant que la desvenlafaxine a un profil métabolique simple. Il est peu probable que la desvenlafaxine contribue à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par le CYP. Le profil métabolique relativement simple de la desvenlafaxine peut conduire à des bénéfices cliniques chez les patients traités pour un trouble dépressif majeur.