Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Élaboration basée sur un modèle d'une stratégie d'échantillonnage limitée dans l'évaluation de la bioéquivalence du dabigatran hautement variable

Cassandre Legault et Jun Li*

Contexte : L'évaluation de la bioéquivalence (BE) des formulations génériques (Test) et de marque (Référence) de médicaments présentant une forte relation exposition-réponse et une forte variabilité pharmacocinétique (PK) comme le dabigatran représente un défi coûteux pour les sociétés pharmaceutiques. S'appuyant sur l'approche de pharmacocinétique de population (pop-PK), le présent article étudie le potentiel de modélisation pour évaluer la BE en utilisant un nombre réduit d'échantillons sanguins.

Méthodes : Des modèles Pop-PK pour les formulations de référence et d'essai ont été développés rétrospectivement en utilisant des techniques de modélisation standard pour une étude BE du dabigatran. Des scénarios d'échantillonnage réduit ont été sélectionnés et les modèles Pop-PK développés ont été réajustés sur chaque ensemble de données pour les formulations respectives. Ces modèles ont été simulés pour générer des profils PK virtuels à tester avec les critères BE standard, afin d'identifier les scénarios conservant les conclusions BE originales avec le moins d'échantillons requis.

Résultats : Les données originales de l'étude BE ont été décrites comme un modèle pop-PK présentant deux compartiments avec une élimination et une absorption de premier ordre, ainsi qu'un temps de latence d'absorption. Le sexe a été identifié comme une covariable significative ayant un impact sur la biodisponibilité. En utilisant une procédure de sélection d'échantillons rationnelle dans le cadre de la modélisation et de la simulation, les résultats ont prouvé que le verdict BE pouvait être maintenu avec seulement cinq des 20 échantillons sanguins originaux en utilisant les normes et critères réglementaires BE actuels.

Conclusion : Nous concluons que l’évaluation BE basée sur le modèle pop-PK peut être un outil efficace pour aider à l’évaluation BE du dabigatran en réduisant considérablement le nombre d’échantillons requis, et par conséquent en réduisant les coûts de l’essai et en augmentant les avantages pour les participants inscrits.