Pharmacologie cardiovasculaire : libre accès

Abstrait

Les particules LDL modifiées activent l'inflammation et le stress du RE dans les macrophages dérivés des monocytes

Chegodaev ES

Objectif : L'accumulation de cholestérol dans les cellules artérielles déclenche l'athérogénèse au niveau cellulaire. L'objectif de ce travail était d'identifier les gènes responsables de l'accumulation du cholestérol causée par les LDL modifiées. 

Méthodes : Les monocytes ont été isolés du sang d'individus sains et ensuite différenciés en macrophages. L'accumulation intracellulaire du cholestérol a été induite par incubation de cellules cultivées avec des LDL natives et modifiées : oxydées, désialylées et acétylées. L'ARN total a été séquencé à l'aide d'Illumina HiSeq 3000. Le rôle des gènes identifiés par la plateforme Genexplain dans l'accumulation du cholestérol a été évalué par siRNA. 

Résultats : Les LDL modifiées ont entraîné une augmentation significative de 1,5 à 3 fois du taux de cholestérol intracellulaire par rapport aux LDL natives. Le traitement des macrophages avec des LDL modifiées a entraîné une régulation positive des gènes impliqués dans l'inflammation et les réponses immunitaires, sans affecter l'activité des gènes connus régulateurs du métabolisme du cholestérol. Une analyse intégrée des voies promotrices a été réalisée pour identifier les régulateurs principaux non seulement associés mais également responsables de l'accumulation du cholestérol. Nous avons identifié que la voie de signalisation PERK/eIF2 α /CHOP induite par le stress du RE est hautement responsable de l'accumulation intracellulaire du cholestérol. De plus, l'inactivation du gène PERK dans les macrophages humains a totalement annulé l'accumulation du cholestérol sous traitement par les LDL modifiées. 

Conclusions : Nous supposons que l’inflammation induite par le stress du RE pourrait jouer un rôle critique dans la formation des cellules spumeuses.

Ce travail a été soutenu par la Fondation scientifique russe (subvention n° 19-15-00010).