Pharmacologie cardiovasculaire : libre accès

Abstrait

Nouvelles perspectives sur le mécanisme thérapeutique moléculaire de l'action des statines dans l'insuffisance cardiaque : utilisation de l'analyse du transcriptome à haut débit

Wada A*, Matsumoto T, Takayama T, Suzaki M, Taniguchi A, Hara M, Fujii M et Isono T

Contexte et objectif : L'étiologie de l'insuffisance cardiaque (IC) est multifactorielle et divers médiateurs interviennent dans sa progression. Ainsi, l'élucidation de la complexité du transcriptome et la compréhension des fonctions des gènes différentiellement exprimés, ainsi que des mécanismes moléculaires thérapeutiques sous-jacents au développement de l'IC, constituent un objectif majeur de la recherche sur l'IC. Une méta-analyse récente a démontré que le traitement par statine réduisait le risque d'hospitalisation et de décès dus à l'IC.

Méthodes et résultats : Nous avons d'abord effectué une analyse globale du transcriptome cardiaque dans un modèle canin d'IC ​​induite par tachycardie en utilisant des séquenceurs génomiques de nouvelle génération ; nous avons ensuite évalué les effets d'une statine, la pitavastatine (0,3 mg/kg, n=6), sur la fonction cardiaque et l'expression des gènes dans l'IC. Au total, 426 gènes étaient exprimés de manière différentielle, dont 401 étaient régulés à la hausse chez les cœurs défaillants par rapport aux cœurs normaux. Nous avons identifié les dix voies les plus modifiées, notamment le récepteur de l'angiopoïétine Tie 2, le récepteur des cellules T et les voies de signalisation CXCR4. Malgré l'absence de différences dans le raccourcissement fractionnel, la pitavastatine a significativement réduit les élévations de la pression télédiastolique ventriculaire gauche et a raccourci l'allongement de la protéine tau. De plus, la pitavastatine a supprimé la régulation positive de l'expression de gènes tels que SRC, SHC1, VAV1, ELK1 et l'ARNm FLNA. Non seulement les collagènes de types I et III, mais aussi l'ARNm VI impliqué dans le maintien de l'intégrité structurelle, ont diminué par rapport au véhicule. Ces résultats indiquent que la statine peut améliorer les propriétés diastoliques affectant la prolifération cellulaire, l'inflammation, le stress oxydatif, le métabolisme énergétique et le remodelage de la matrice extracellulaire.

Conclusion : L’analyse du transcriptome à haut débit peut fournir de nouvelles perspectives sur les mécanismes cellulaires sous-jacents à l’IC et sur l’utilisation thérapeutique de la statine pour le traitement de l’IC.