Advances in Pharmacoepidemiology and Drug Safety

Abstrait

Nouveau système d'administration de médicaments pour les maladies oculaires postérieures

Whitney Shatz

Introduction:

L'œil est un organe sensoriel extraordinaire doté de systèmes de vie et d'une physiologie complexes et sophistiqués. Étant principalement essentiel à la vision, il est protégé par différents obstacles défensifs ; allant de l'obstacle statique (membraneux) à l'obstacle dynamique (vasculaire). Bien que ces obstacles soient extrêmement efficaces pour protéger l'œil des substances exogènes et des contraintes extérieures, il est protégé par diverses affections débilitantes irréversibles de la vision comme la chute de cheveux, la conjonctivite, le glaucome, l'uvéite, la rétinopathie diabétique (RD), l'œdème maculaire diabétique (OMD), la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), la rétinite à cytomégalovirus (CMV), la rétinite pigmentaire (RP), l'obstruction des veines rétiniennes (OVR), l'endophtalmie affectant à la fois la partie avant et arrière de l'œil. Le traitement qui doit arriver sur le site de l'activité est limité par ses obstacles caractéristiques. L'instrument défensif se transforme en obstacles à la livraison de calmes, en particulier en cas d'apparition de la partie arrière de l'œil. La dégénérescence maculaire liée à l'âge est une maladie oculaire affectant l'arrière de l'œil qui décime progressivement la vision focale nette et peut affecter considérablement la satisfaction personnelle. La perfusion intravitréenne est la voie privilégiée pour l'administration visuelle de médicaments protéiques, où l'efficacité maximale est obtenue avec une administration tous les 4 mois. Un dosage moins continu réduirait le poids du traitement et augmenterait la consistance tolérante, ce qui nécessite des améliorations de l'administration à action prolongée (LAD).

L'administration de médicaments dans l'œil, en particulier pour le traitement des infections de la région oculomotrice, est une tâche difficile qui nécessite le transport de tranquillisants à travers les parois de l'œil, qui sont disponibles pour limiter l'administration de médicaments et de xénobiotiques. Les techniques classiques d'administration de tranquillisants aux gouttes oculaires, la perfusion directe et la distribution intraveineuse présentent toutes des problèmes qui limitent leur utilité, en particulier pour les médicaments à poids subatomique élevé et à solvants hydrosolubles. À l'heure actuelle, la plupart des affections oculaires sont traitées par l'utilisation topique de solutions administrées sous forme de gouttes oculaires pour les médicaments hydrosolubles et sous forme de pommades ou de suspensions aqueuses pour les médicaments insolubles dans l'eau. Ces structures de taille représentent environ 90 % des définitions actuellement annoncées. La cornée représente une voie essentielle pour l'entrée visuelle des médicaments appliqués par voie topique. Les intersections étroites annulaires (zonula occludens), qui entourent complètement et scellent efficacement les cellules épithéliales superficielles, font de la cornée un obstacle puissant à l'infiltration des tranquillisants. L'infiltration des molécules médicamenteuses dans les tissus cornéens semble également perturber la pénétration transcornéenne. L'infiltration et l'absorption conjonctivales des médicaments appliqués localement sont généralement beaucoup plus élevées que l'absorption cornéenne. De plus, les taux élevés de renouvellement du liquide lacrymal et l'infiltration nasolacrymale contribuent à des lésions précornéennes rapides et étendues, limitant l'efficacité de l'infiltration conjonctivale. Ainsi, après l'instillation d'un collyre, moins de 5 % et aussi peu que 1 % du médicament appliqué pénètre dans la cornée et atteint les tissus intraoculaires. Il a été suggéré qu'après l'instillation d'un collyre, la concentration maximale dans le vitré est environ un cent millième de celle du collyre lui-même.

L'infusion directe de médicaments dans le vitré est parfois utilisée pour obtenir des concentrations élevées de médicaments dans le vitré et la rétine. Cependant, afin de maintenir les concentrations de médicaments à des niveaux thérapeutiques pendant une période prolongée, des perfusions répétées sont nécessaires, car la demi-vie des médicaments dans le vitré est généralement assez courte. Les perfusions répétées provoquent un malaise chez le patient et peuvent éventuellement entraîner des complications telles qu'un écoulement vitré, une oedème et une lésion focale ou rétinienne. De plus, le faible effet thérapeutique de la plupart des médicaments utilisés pour traiter les maladies de la région dorsale peut nécessiter des fixations sédatives qui sont à des niveaux toxiques pour la rétine ou proches de ceux-ci. L'administration périoculaire utilisant des perfusions sous-conjonctivales ou rétrobulbaires offre une alternative aux perfusions intravitréennes qui est plus sûre et moins intrusive ; cette zone a été ciblée comme site potentiel pour l'administration contrôlée de médicaments. L'administration sous-cutanée de médicaments ophtalmiques, bien qu'elle soit parfois utilisée dans le traitement des maladies vitréorétiniennes, n'est pas une option efficace en raison de la forte efficacité de la barrière hémato-rétinienne. La quantité importante de sang nécessaire pour obtenir un niveau thérapeutique de médicament dans l'œil limite considérablement la pertinence de cette méthode en général ; la nocivité dans les tissus extérieurs à l'œil est un obstacle courant. De plus, la frontière sang-rétine, qui se situe au niveau des cellules endothéliales vasculaires rétiniennes et dans l'épithélium pigmentaire rétinien, empêche le passage de certains médicaments depuis la diffusion sous-cutanée.

Compte tenu de ces problèmes de transmission, il n'est pas surprenant que, bien qu'ils représentent plus de 55 % de toutes les affections visuelles, les problèmes liés à la partie postérieure représentent moins de 5 % du marché des médicaments ophtalmologiques. Une grande partie des traitements cliniques actuellement disponibles pour le traitement des maladies entraînant une perte de la vue en raison d'une néovascularisation de l'œil, c'est-à-dire le traitement par photocoagulation au laser pour la rétinopathie diabétique et le traitement photodynamique pour la dégénérescence maculaire liée à l'âge, utilisent soit une médiation ophtalmologique, soit une transmission primaire d'un spécialiste de la médecine comme méthode de transmission. L'utilisation de nouveaux opérateurs angiostatiques, en particulier des protéines ou des médicaments de type protéique, notamment des antagonistes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), des inhibiteurs de la métalloprotéinase réticulaire (MMP), des agonistes de l'intégrine, du facteur de croissance de l'épithélium pigmenté (PEDF) et des inhibiteurs du facteur de croissance analogue à l'insuline-1 et de l'hormone de croissance, nécessitera des techniques de distribution de plus en plus modernes pour garantir l'action et l'efficacité du médicament sur une longue période et pour limiter les inconvénients provoqués par la sédation. De nouveaux systèmes de distribution sont également nécessaires pour les produits thérapeutiques présentant un niveau élevé de toxicité fondamentale, par exemple les stéroïdes. Diverses stratégies épiques sont en cours d'élaboration ou sont utilisées en clinique. Des dispositifs fabriqués à partir de polymères biostables (non dégradables) et biodégradables ont été étudiés et testés. Les dispositifs fabriqués à partir de polymères biodégradables ont l'avantage de se corrompre et donc de disparaître du site d'implantation après un certain temps. Le potentiel de développement ultérieur, en particulier pour les opérateurs protéiques, est énorme ; cette amélioration peut exploiter les informations acquises lors du transport de médicaments protéiques vers différentes destinations.

Méthodologie et orientation théorique : La dispersion oculaire étant essentiellement représentée par la dispersion, le Fab réparateur a été artificiellement conjugué à différentes structures multivalentes au moyen de la technologie du maléimide pour augmenter la demi-vie du Fab. Chaque candidat Fab-conjugué a été évalué en fonction d'un grand nombre de critères, notamment l'efficacité de la conjugaison, le rapport Fab/transporteur, la durée hydrodynamique, la solidité à long terme, l'épaisseur et l'action. Parfois, des tests de compatibilité in vivo ont été effectués pour évaluer la biocompatibilité avec les tissus oculaires.

Résultats : L'évaluation de chaque structure a révélé des caractéristiques intéressantes pour la LAD visuelle. Les structures constituées de PEG, de HPMA ou de lipoprotéines étaient efficaces pour augmenter la RH Fab. La géométrie n'avait pas d'impact énorme sur la RH mais affectait l'épaisseur. L'étude de biocompatibilité a montré la tolérance du PEG mais pas du porteur de lipoprotéines.

Conclusion et signification : Bien que les estimations de l'humidité relative in vitro soient utiles pour anticiper la demi-vie vitréenne, la biocompatibilité des plateformes est de plus en plus confuse et reste un obstacle important à la réalisation de nouvelles innovations.