Journal des troubles nutritionnels et de la thérapie

Abstrait

Congrès sur la nutrition 2015 : Effet chimio-préventif renforcé par l'association de la quercétine et du thé vert dans le cancer de la prostate - Piwen Wang - Charles R Drew University of Medicine and Science

Piwen Wang

L'action chimio-préventive des polyphénols du thé vert (GTP) dans le cancer de la prostate a été bien démontrée dans les cultures cellulaires précliniques et les modèles animaux. Cependant, les résultats des études humaines sont contradictoires. La faible biodisponibilité et le métabolisme extensif des polyphénols GT (GTP) in vivo ont limité l'activité anticancéreuse du GT. Nous avons déterminé si un inhibiteur de méthylation, la quercétine (Q), améliorerait la chimioprévention de l'adénocarcinome prostatique in vivo. Nous avons constaté dans les tissus prostatiques humains et dans les tissus tumoraux prostatiques de xénogreffe de souris qu'environ 50 % des GTP étaient sous forme méthylée après la consommation de GT et que, par conséquent, la méthylation diminuait l'activité anticancéreuse des GTP. Nous déterminons que le mélange d'un inhibiteur de méthylation naturel, la quercétine (Q), avec du GT augmente les concentrations cellulaires de GTP de 4 à 10 fois dans les cellules LNCaP et PC-3 de l'adénocarcinome prostatique et diminue la méthylation des GTP. Ce traitement mixte a amélioré l'inhibition de la prolifération cellulaire et l'induction de l'apoptose dans les deux lignées cellulaires. Nous avons ensuite réalisé une étude animale pour vérifier l'effet combiné de GT et Q in vivo. Des souris atteintes d'un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) ont été implantées avec des cellules d'adénocarcinome prostatique LAPC-4 sensibles aux androgènes et traitées avec GT, Q, GT+Q ou un témoin. Des cellules d'adénocarcinome prostatique LAPC-4 sensibles aux androgènes ont été injectées par voie sous-cutanée à des souris atteintes d'un déficit immunitaire combiné sévère (SCID) une semaine avant l'intervention. La concentration de GTP dans le thé infusé administré comme boisson était de 0,07 % et Q a été complétée dans l'alimentation à 0,2 % ou 0,4 %. Après une intervention de 6 semaines, la croissance tumorale a été inhibée de 16 % (Q), 21 % (GT) et 45 % (GT+Q) par rapport à la régulation. Les concentrations tissulaires de GTP non méthylés ont augmenté de manière significative dans le groupe de traitement combiné et ont été associées à une diminution de l'expression protéique du transfert de catéchol-O-méthyle et de la protéine associée à la résistance multiple aux médicaments (MRP)-1. Le traitement combiné a également été associé à une augmentation significative de l'inhibition de la prolifération, du récepteur aux androgènes (AR) et de la signalisation des phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K)/Akt, et à la stimulation de l'apoptose. L'effet combiné de GT+0,4% Q sur l'inhibition tumorale a été confirmé dans une autre expérience où l'intervention a commencé avant l'inoculation de la tumeur. La combinaison a amélioré l'inhibition de l'expression protéique du récepteur aux androgènes, de l'antigène prostatique spécifique et du facteur de croissance endothélial vasculaire.

La quercétine (Q) est un flavonoïde présent dans la plupart des légumes et des fruits comestibles, notamment dans les oignons, les pommes et le vin rouge. L'effet inhibiteur de la Q sur les actions des MRP et de la COMT a été bien documenté. Il a été démontré que la Q elle-même présente des activités chimio-préventives, en particulier dans le cancer de la prostate. Nous avons pu démontrer in vitro que l'utilisation combinée de la Q et de la GT augmentait significativement les concentrations cellulaires d'EGCG non méthylé dans les cellules LNCaP et PC-3 du cancer de la prostate, conduisant à des effets antiprolifératifs accrus. La présente étude a été conçue pour tester l'hypothèse selon laquelle l'effet combiné de la Q et de la GT  in vivo  conduit à un effet anticarcinogène accru dans un modèle murin de tumeur de la prostate xénogreffe utilisant des souris atteintes d'immunodéficience combinée sévère (SCID) et pour élucider les mécanismes de l'effet anticarcinogène accru du traitement combiné.

L'effet du traitement combiné était lié à la concentration de GTP dans le tissu tumoral, qui dépendait à son tour de la dose de Q. La dose de GT utilisée dans cette étude équivaut à la consommation de 5 à 6 tasses de thé vert par jour pour un adulte. Cette estimation est basée sur l'observation selon laquelle la consommation de 5 à 6 tasses de thé par jour a permis d'obtenir des concentrations tissulaires similaires dans la prostate humaine par rapport aux tissus de souris consommant la même GT infusée. La dose de Q équivaudrait à 1,0 g (faible dose) et 2,0 g (forte dose) par jour pour un adulte sur la base des concentrations sanguines de Q et de ses métabolites observées dans la présente étude (données non présentées) par rapport à celles d'une étude humaine. La consommation de 1 000 mg de Q par jour n'a été associée à aucun effet indésirable chez l'homme. Un essai clinique pilote est en cours pour déterminer la concentration de Q nécessaire chez l'homme pour augmenter la biodisponibilité de l'EGCG. Nos résultats ont montré que le traitement combiné a diminué l'expression protéique de MRP1 dans les tissus tumoraux. Cependant, aucun changement dans l'expression de l'ARNm de MRP1 n'a été observé, ce qui indique que la régulation post-transcriptionnelle telle que le microARN (miARN) pourrait en être responsable. Il a été démontré que de nombreux polyphénols, dont GT et Q, modulaient l'expression du miARN, une classe de petits ARN non codants qui interagissent avec l'ARNm pour réguler l'expression des gènes après la transcription. Plusieurs autres chercheurs ont démontré les effets inhibiteurs de Q sur les activités des protéines régulatrices du transport telles que la p-glycoprotéine et les MRP, conduisant à une absorption accrue des GTP par le tractus intestinal et à leur rétention dans les tissus. Bien que Q soit largement méthylé, sulfaté ou glucuronisé lors de l'absorption, il a été démontré que ces métabolites Q, tels que l'isorhamnétine et la 7-O-glucuronosyl quercétine, présentaient une inhibition égale ou plus forte sur les activités des MRP par rapport à Q. Compte tenu de l'importance des MRP dans le développement de la résistance à la chimiothérapie pendant la chimiothérapie, GT et Q peuvent également être de bons candidats pour être associés aux médicaments de chimiothérapie afin de réduire la résistance aux médicaments et d'améliorer l'efficacité thérapeutique.

Français Le rôle important de la  O- méthylation du catéchol des GTP dans la prévention du cancer a été démontré dans plusieurs études. En raison d'un polymorphisme commun de la COMT, son activité peut varier de 3 à 4 fois. Une étude cas-témoin chez des femmes asiatiques-américaines a fourni la preuve que le risque de cancer du sein était significativement réduit uniquement chez les buveuses de thé possédant au moins un allèle COMT à faible activité. Nous avons découvert précédemment que l'EGCG était largement méthylée dans les tissus de la prostate humaine obtenus à partir d'une prostatectomie et dans les tissus de souris après consommation de GT. Dans des expériences de culture cellulaire, la méthylation a significativement diminué les activités anticancéreuses de l'EGCG, comme l'ont montré notre laboratoire et d'autres chercheurs. Auparavant, nous avons démontré  in vitro  que la combinaison de GT et de Q diminuait significativement l'activité et l'expression protéique de la COMT dans diverses lignées cellulaires cancéreuses. Cette inhibition de la COMT était associée à une diminution de la méthylation de l'EGCG et à une augmentation de l'activité antiproliférative. De même, Landis-Piwowar et al. ont démontré que le traitement par EGCG dans les cellules cancéreuses du sein présentant une activité COMT plus faible entraînait une inhibition plus forte du protéasome et une induction de l'apoptose. La présente étude a confirmé l'inhibition de la COMT  in vivo  à la fois dans l'expression de l'ARNm et des protéines par le traitement combiné de GT et Q, ce qui peut contribuer à l'augmentation des concentrations d'EGCG non méthylé dans les tissus tumoraux et soutient le rôle important de la COMT dans la chimioprévention de la GT.

Cancer results from a multistage process with distinct molecular and cellular alterations. Therefore, treatments targeting many concerted processes may be advantageous in cancer prevention, therapy and reducing resistance to the treatment. Natural compounds such as GT and Q target multiple events and signaling pathways throughout the stages of carcinogenesis. In combination these compounds may increase the anticarcinogenic activity by expanding the coverage of molecular targets. The androgen receptor (AR) signaling pathway plays a critical role in prostate tumor growth and progression, thus it is an important target in prostate cancer prevention and treatment. Nevertheless, there are other signaling pathways particularly the phosphatidylinositol 3-kinases/Akt/ mammalian target of rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) pathway that crosstalk with AR signaling and may directly regulate the expression and activation of AR. The upregulation and activation of PI3K/Akt/mTOR pathway is thought to play an important role in prostate cancer due to the decreased expression or loss of the negative regulator, tumor suppressor phosphatase and tensin homolog (PTEN). Akt is activated after phosphorylation by phosphorylated PI3K and in turn activates its substrates, one being mTOR, which leads to increased cell proliferation and survival. Therefore, an effective intervention strategy in prostate cancer may need to target both AR and PI3K/Akt/mTOR signaling pathways. Both GT and Q inhibit AR signaling through multiple mechanisms including the decrease of AR expression and its nuclear translocation. The combined use of GT and Q in the present study demonstrated an increasing ability to inhibit AR expression compared to individual treatments. In addition, the phosphorylation of Akt was significantly inhibited by the combination treatment while only a slight but non-significant decrease by the individual treatments. Further evidence of a stronger inhibition of AR and PI3K/Akt signaling was also provided through increased inhibition of AR-mediated PSA expression in tumor tissues from mice treated with GT+Q. Similar effects were demonstrated by a recent study that combined mTOR inhibition (everolimus) with an anti-androgen (bicalutamide) to block both pathways, resulting in tumor growth was statistically significantly reduced. In addition to their applications in cancer prevention, GT and Q may be ideal candidates to be combined with anti-androgens to enhance the therapeutic efficacy in a less-toxic manner in the treatment of advanced prostate cancer.

This study provides a novel regimen by combining GT and Q to enhance the chemoprevention of prostate cancer in a non-toxic manner. This was associated with an increased bioavailability of non-methylated GTPs and enhanced anti proliferative and proapoptotic effect. These results warrant future human intervention studies to confirm the combined effect of GT and Q in prostate cancer prevention and treatment.

Biography

Piwen Wang a obtenu son diplôme de médecine en 2000 et son diplôme de maîtrise en 2003 à l'université médicale du Shandong, en Chine. Il a obtenu son doctorat en 2008 à l'université Texas Tech et ses études postdoctorales au centre de nutrition humaine de l'UCLA. Il est actuellement professeur adjoint au département de médecine interne, division de recherche et de formation sur le cancer à l'université de médecine et des sciences Charles R Drew. Il a publié plus de 20 articles dans des revues réputées et a été évaluateur pour un certain nombre de revues scientifiques.

REMARQUE : Ce travail est en partie présenté lors de la 4e Conférence et exposition internationale sur la nutrition, qui s'est tenue du 26 au 28 octobre 2015 à Chicago, dans l'Illinois, aux États-Unis.