Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Formulation liquide orale d'étravirine pour une biodisponibilité améliorée

Jyothy John et Dong Liang

Objectif : L'étravirine est le premier médicament de la deuxième génération d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Malgré son utilisation dans la prise en charge clinique des patients infectés par le VIH, le médicament a une biodisponibilité très limitée en raison de sa faible solubilité dans l'eau et de sa faible perméabilité gastro-intestinale. La majorité des médicaments anti-SIDA actuellement disponibles sur le marché américain se présentent sous forme de dosage solide. Il est nécessaire d'introduire une formulation de dosage liquide orale, en particulier pour les patients atteints du SIDA qui sont souvent incapables d'avaler un comprimé. Méthodes : Des formulations co-solvantes d'étravirine ont été préparées en utilisant de la 1-méthyl-2-pyrrolidinone, du Labrasol et de l'eau après avoir évalué la solubilité de l'étravirine dans divers solvants. Une étude de stabilité à long terme a été réalisée pour examiner la stabilité physique d'une formulation orale optimale d'étravirine. Des études pharmacocinétiques de l'étravirine ont été menées sur des rats pour évaluer la biodisponibilité du médicament. Quatre groupes de rats Sprague-Dawley mâles canulés dans la veine jugulaire ont reçu par voie orale des formes posologiques d'étravirine telles qu'une solution d'étravirine dans du DMSO (2,5 mg/kg), des comprimés commerciaux d'étravirine (200 mg/kg) et une formulation liquide optimisée (25 mg/kg et 50 mg/kg), respectivement. Des échantillons de sang en série ont été prélevés à des moments prédéterminés. Des échantillons de plasma ont été analysés pour déterminer la concentration d'étravirine à l'aide d'un test LC-MS/MS validé. L'analyse des données pharmacocinétiques et statistiques a été réalisée à l'aide de WinNonlin et Systat. Résultats : Une formulation posologique cosolvante d'étravirine a été développée contenant 5 mg/mL d'étravirine dissoute dans 3,5 % de 1-méthyle 2-pyrrolidinone, 46,5 % de Labrasol et 50 % d'eau. La formulation s'est avérée stable après 21 mois de stockage à température ambiante. La formulation médicamenteuse a été administrée avec succès à des rats sans aucun signe de toxicité aiguë. L'étude pharmacocinétique a montré une biodisponibilité orale de la formulation 40 fois supérieure à celle de la formulation Intelence® Tablet commercialisée. Conclusion : Une formulation de solution liquide cosolvante stable d'étravirine a été développée avec une biodisponibilité orale considérablement améliorée pour une application clinique potentielle.