Journal of Pharmacogenomics & Pharmacoproteomics

Abstrait

Pharmacogénomique du polymorphisme du CYP3A5 : prédiction des concentrations résiduelles de tacrolimus ajustées en fonction de la dose chez les patients transplantés rénaux du sud de l'Inde

Sreeja S, Gracious N, Radhakrishnan R Nair et Nair SS

Le tacrolimus est un puissant immunosuppresseur utilisé en clinique pour le traitement à long terme de l'anti-rejet d'organes transplantés chez les receveurs de greffes de foie et de rein, bien que l'optimisation de la dose soit souvent mal gérée. Jusqu'à présent, aucune étude n'a été réalisée chez les patients transplantés du rein du sud de l'Inde. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'influence potentielle d'un polymorphisme fonctionnel du gène CYP3A5*3 sur la disponibilité physiologique du tacrolimus/rapport dose chez les patients transplantés du rein du sud de l'Inde. Vingt-cinq receveurs de greffes rénales recevant du tacrolimus ont été inclus dans cette étude. Leur poids corporel, la posologie du médicament et la concentration thérapeutique de tacrolimus ont été observés. Tous les patients suivaient un régime immunosuppresseur standard de tacrolimus-mycophénolate mofétil (immunosuppresseur) associé à des stéroïdes à une dose initiale de 0,1 mg/kg/jour de tacrolimus. Le génotypage du CYP3A5 a été réalisé par PCR suivie d'une RFLP. La confirmation de l'analyse RFLP et la variation de la séquence nucléotidique du gène CYP3A5*3 ont été déterminées par séquençage direct à l'aide d'un analyseur génétique automatisé validé. Une association significative a été trouvée entre la dose de tacrolimus/kg/j et le polymorphisme du gène CYP3A5 (A6986G) dans la population étudiée. Les génotypes CYP3A5 *1/*1, *1/*3 et *3/*3 ont été détectés chez 5 (20 %), 5 (20 %) et 15 (60 %) des 25 receveurs de greffe, respectivement. Les génotypes CYP3A5*3 se sont avérés être un bon prédicteur du rapport niveau/dose (L/D) de tacrolimus chez les receveurs de greffe de rein. Des rapports L/D significativement plus élevés ont été observés chez les non-exprimants 9,483 ng/mL (plage 4,5-14,1 ng/mL) par rapport aux exprimants 5,154 ng/mL (plage 4,42-6,5 ng/mL) de CYP3A5. Les épisodes de rejet aigu prouvé par biopsie (BPAR) étaient significativement plus élevés chez les homozygotes CYP3A5*1 par rapport aux patients avec les génotypes CYP3A5*1/*3 et CYP3A5*3/*3 (40 % contre 20 % et 13 %, respectivement). La concentration de tacrolimus normalisée par rapport à la dose (ng/mL/mg/kg) était significativement plus faible chez les patients présentant un polymorphisme CYP3A5*1/*3. Il s'agit de la première étude visant à déterminer de manière approfondie l'effet du polymorphisme génétique du CYP3A5*3 sur la pharmacocinétique du tacrolimus chez les receveurs de greffes rénales du sud de l'Inde. Cette étude a également montré que la majorité de nos patients sont porteurs de l'allèle mutant A6986G dans le gène CYP3A5*3. L'identification du polymorphisme du CYP3A5 avant la transplantation est importante pour sélectionner la dose initiale appropriée de tacrolimus pour chaque patient.