Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Pharmacocinétique et biodisponibilité comparative de l'artésunate et de la méfloquine administrés séparément ou sous forme de produit combiné fixe à des volontaires sains et à des patients atteints de paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué.

Piero Olliaro, Surash Ramanathan, Michel Vaillant, Stephanie E Reuter, Allan M Evans, Srivicha Krudsood, Sornchai Looareesuwan, Jean-René Kiechel, Walter RJ Taylor et Visweswaran Navaratnam

Objectif : La recommandation actuelle de l'Organisation mondiale de la santé pour le traitement du paludisme non compliqué à Plasmodium falciparum est une thérapie combinée à base d'artémisinine. La thérapie combinée à base d'artésunate et de méfloquine a atteint des taux d'efficacité constamment élevés et a réduit la morbidité liée au paludisme. Cependant, le schéma thérapeutique standard actuel est complexe et peut être difficile à respecter en dehors d'un cadre de recherche. Par conséquent, une co-formulation orale à dose fixe d'artésunate et de méfloquine a été développée et est désormais enregistrée au Brésil. Cette étude a été menée afin d'évaluer la pharmacocinétique et les biodisponibilités comparatives de l'artésunate et de la méfloquine administrés en tant que produits séparés et du nouveau produit co-formulé. Méthodes : La pharmacocinétique de l'artésunate, de la dihydroartémisinine, du métabolite de l'artésunate et des espèces prédominantes et de la méfloquine a été évaluée dans une étude croisée randomisée à dose unique chez des volontaires sains et dans une étude randomisée à doses multiples en groupes parallèles chez des patients atteints de paludisme non compliqué à falciparum. Résultats : Pour l'artésunate/dihydroartémisinine, la limite inférieure des intervalles de confiance à 90 % pour la comparaison entre les produits coformulés et séparés s'étendait en dessous de la limite de bioéquivalence de 80 % ; l'aire sous la courbe et les valeurs de Cmax étaient de 15 à 25 % et de 25 à 40 % inférieures à celles observées après l'administration des produits séparés. Les deux formulations étaient bioéquivalentes en termes de pharmacocinétique de la méfloquine chez les patients atteints de paludisme à P. falciparum non compliqué ; les intervalles de confiance à 90 % pour l'aire sous la courbe normalisée en fonction de la dose (AUClast et AUCinf) et la concentration maximale observée (Cmax) se situaient dans les limites de 80 à 125 %. En revanche, l'aire sous la courbe et les valeurs de Cmax de la méfloquine étaient de 15 % et 30 % inférieures pour les produits coformulés par rapport aux produits séparés chez les volontaires sains. Conclusions : Ces différences d'exposition à l'artésunate, à la dihydroartémisinine et à la méfloquine ne sont probablement pas pertinentes sur le plan clinique, compte tenu des données in vitro et cliniques. Cependant, les résultats de cette étude soulignent l'importance d'évaluer la biodisponibilité et la bioéquivalence des nouvelles formulations, en particulier dans des groupes de patients spécifiques.