Journal de bioéquivalence et de biodisponibilité

Abstrait

Pharmacocinétique, pharmacodynamie et sécurité de la desvenlafaxine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Alice Nichols I, Jessica Behrle A, Virginia Parks, Lyette Richards S, Stephanie McGrory B, Joel Posener, Alain Patat et Jeffrey Paul

Contexte de l’étude : Évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la desvenlafaxine (administrée sous forme de succinate de desvenlafaxine) dans 3 études menées auprès de volontaires sains.

Méthodes : Étude 1, une étude croisée randomisée, ouverte, de proportionnalité de dose, a évalué la pharmacocinétique et l'innocuité de doses uniques de desvenlafaxine 100, 300 et 600 mg (N = 24). Étude 2, une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes séquentiels, à dose unique croissante, a évalué la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'innocuité de la desvenlafaxine 150-900 mg et de la venlafaxine à libération prolongée 150 mg (N = 79). Étude 3, une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes séquentiels, à doses multiples croissantes, a évalué la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'innocuité de la desvenlafaxine 300, 450 et 600 mg (N = 36). Dans toutes les études, l'innocuité a été surveillée par le biais d'événements indésirables, d'examens physiques, d'électrocardiogrammes, de tests de laboratoire et de signes vitaux. Dans l’étude 2, une analyse spectrale diurne des données d’électroencéphalogramme a été réalisée ; dans les études 2 et 3, la cognition a été évaluée à l’aide de tests de vigilance et de performance psychomotrice.

Résultats : Après administration d'une dose unique ou multiple, la Cmax et l'ASC de la desvenlafaxine ont augmenté de manière linéaire et proportionnelle à la dose pour des doses de 100 à 900 mg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes en 4 à 5 jours et la pharmacocinétique de doses multiples a été correctement prédite à partir de la pharmacocinétique de doses uniques. La dose unique maximale tolérée était de 750 mg ; les vomissements étaient l'événement indésirable limitant la dose. Pour les doses multiples, la dose maximale tolérée était de 450 mg/j ; l'hypotension orthostatique était limitante de la dose. Les événements indésirables à des doses inférieures aux doses maximales tolérées étaient généralement légers et transitoires. Les énergies bêta absolues ont augmenté de manière significative dans toutes les dérivations d'électroencéphalogramme avec des doses ≥ 450 mg, en particulier dans les lobes temporaux antérieurs. Des doses uniques ou multiples de desvenlafaxine n'ont pas altéré la fonction psychomotrice ou la mémoire.

Conclusion : Les doses maximales tolérées de desvenlafaxine (750 mg, dose unique ; 450 mg, doses multiples) étaient bien supérieures à la dose thérapeutique recommandée de 50 mg/j pour le trouble dépressif majeur. La desvenlafaxine a montré une pharmacocinétique à peu près linéaire et proportionnelle à la dose sur la large gamme de doses étudiées et n'a pas été associée à des altérations significatives de la fonction psychomotrice ou de la mémoire.