Pharmacologie cardiovasculaire : libre accès

Abstrait

Inhibition pharmacologique de la phosholipase A2 : résultats des essais cliniques de phase 3 avec le darapladib et le varespladib chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires

Nicola Ferri, Chiara Ricci et Alberto Corsini

L'hydrolyse de la liaison ester des glycérophospholipides est catalysée par la famille d'enzymes Phospholipase A2 (PLA2), qui conduit à une libération d'acides gras libres et de lysophospholipides, dont l'acide arachidonique, précurseur des eicosanoïdes et des cascades inflammatoires. La masse et l'activité enzymatique de la PLA2 ont été corrélées positivement avec l'incidence des maladies cardiovasculaires dans les études épidémiologiques et génétiques. En particulier, plusieurs preuves expérimentales ont montré que la PLA2, identifiée dans la plaque athéroscléreuse, est directement impliquée dans la réponse inflammatoire proathérogène. À partir de ces preuves, la PLA2 est devenue une cible pharmacologique potentielle d'un intérêt considérable et deux inhibiteurs différents de la PLA2 ont été développés : le varespladib, un inhibiteur réversible de la sPLA2, et le darapladib, un inhibiteur sélectif de la Lp-PLA2. Ces deux petites molécules ont été testées sur des modèles animaux, où elles ont montré des propriétés anti-athéroscléreuses, et dans des essais cliniques de phase 2, où elles ont démontré des effets positifs sur la composition de la plaque athéroscléreuse. Malheureusement, les trois essais de phase 3 suivants, qui ont été récemment publiés, n'ont pas montré d'action protectrice supplémentaire des inhibiteurs de PLA2 ni en co-administration avec des statines et des médicaments antiplaquettaires, ni dans la revascularisation coronaire. Dans la première, l'étude VISTA-16, le varespladib a été administré à des patients atteints d'un syndrome coronarien aigu, dans les deuxième et troisième études, Stability et SOLID-TIMI 52, le darapladib a été administré à des patients atteints d'une maladie coronarienne stable et d'un syndrome coronarien aigu, respectivement. Le présent article se concentre sur les propriétés enzymatiques et sur l'implication de sPLA2 et Lp-PLA2 dans l'athérogenèse, avec une attention particulière aux résultats des études expérimentales et cliniques avec le varespladib et le darapladib.