Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

Activité indépendante du PPARγ des thiazolidinediones : un mécanisme d’action prometteur pour de nouveaux médicaments anticancéreux ?

Isabelle Grillier-Vuissoz, Sabine Mazerbourg, Michel Boisbrun, Sandra Kuntz, Yves Chapleur et Stéphane Flament

Les thiazolidinediones sont des agonistes du récepteur nucléaire PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma). Ces composés synthétiques sont connus depuis longtemps pour avoir des propriétés anticancéreuses et de nombreuses études ont été réalisées pour comprendre leur mécanisme d'action. Un nombre croissant de résultats convergents indiquent que la plupart de ces mécanismes apparaissent de manière indépendante du récepteur PPARγ. Ceci a été suggéré par l'observation d'effets dans des types cellulaires dépourvus de PPARγ et par l'absence de corrélation entre l'efficacité des agonistes et l'intensité des effets. L'indépendance du récepteur PPARγ a été démontrée par diverses approches expérimentales utilisant des antagonistes du récepteur PPARγ, l'interférence ARN ciblant le récepteur PPARγ ou des dérivés du thiazolidinedione dépourvus d'activité agoniste du récepteur PPARγ. Nous passons ici en revue les études décrivant les changements indépendants de PPARγ, notamment les changements ioniques (pH intracellulaire et Ca2+), la production d'espèces réactives de l'oxygène, l'activation des protéines kinases activées par les mitogènes, le stress du réticulum endoplasmique et la dégradation protéasomale de protéines clés. Les relations entre ces événements qui se produisent tôt ou tard après l'exposition à la thiazolidinedione et leur possible implication dans l'effet antinéoplasique sont discutées. Nous concluons sur la possibilité de tirer parti de ces données pour développer de nouveaux dérivés de thiazolidinedione utilisables comme médicaments anticancéreux.