Journal of Pharmacogenomics & Pharmacoproteomics

Abstrait

Prédiction de la toxicité du 5-fluorouracile associée au polymorphisme du gène de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPYD) à l'aide des programmes de prédiction de structure secondaire

Kyonghee Son

Le 5-fluorouracile (5-FU) est rapidement dégradé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), la première enzyme limitant la vitesse de la voie catabolique du 5-FU et des pyrimidines. Une dose thérapeutique tolérable de 5-FU pour un patient présentant une DPD normale peut rendre intolérable un patient présentant une déficience en DPD. Ces variations interindividuelles dans la réponse et la tolérance de l'organisme aux médicaments peuvent être attribuées aux polymorphismes mononucléotidiques (SNP) du gène de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPYD), entre autres. Pour sauver la vie et l'argent d'un patient, les professionnels de la santé ont besoin d'un moyen pratique et fiable de déterminer la tolérance d'un patient au 5-FU avant les essais cliniques ou le traitement par 5-FU. Je présente ici une méthode simple, facile et rapide pour prédire l'intolérance d'un individu au 5-FU en utilisant les programmes de prédiction de structure secondaire, YASPIN, PSIPRED et Jpred 3, disponibles gratuitement pour tous. Ces programmes prédisent la structure secondaire de la DPD avec et sans mutation(s) au sein de la DPYD afin de déduire l'impact des changements structurels induits par la mutation sur les sites fonctionnels des domaines DPD humains. Parmi les 11 SNP analysés comme échantillons, deux mutations faux-sens, D949V (SNP A2846T) et C953S (SNP G2858C), dans le domaine V de la DPD, devraient provoquer une perturbation du noyau du domaine responsable des clusters [4Fe-4S]. De plus, une mutation ponctuelle dans une région d'épissage (In 14 G1A) dans la DPYD devrait produire des ARNm DPD tronqués (saut de l'exon 14) et des protéines DPD désactivées (55 acides aminés manquants de D581 à N635) qui provoquent une perte complète de l'activité DPD. Le modèle SWISS-MODEL prédit un changement significatif dans les structures tridimensionnelles de la DPD humaine en présence de saut d'exon 14, de mutations D949V et C953S. Ainsi, la prédiction par ces programmes de prédiction de structure secondaire fournit des informations utiles et fiables sur la toxicité associée au 5-FU en raison de mutations dans la DPYD.