Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

Preuves présomptives de la désamination ADAR1 A-to-I sur les sites WA en tant que facteur génomique mutagène dans les cancers hépatocellulaires et les cancers ADAR1-Hi apparentés

Robyn A. Lindley, Edward J. Steele

Dans le cancer hépatocellulaire (CHC), il existe une surexpression de l'enzyme d'édition de l'ARN ADAR1. De plus, la signature de mutation somatique génomique prédominante dans le CHC est presque exclusivement centrée sur les mutations des paires de bases A:T où les mutations A-à-G dépassent de loin les mutations T-à-C (lorsqu'elles sont lues sur le brin non transcrit). Un mécanisme clair pour cette signature de mutation biaisée par le brin transcriptionnel extrême, putativement associée à la surexpression de la désaminase ADAR1, n'a pas encore été explicitement démontré. La description standard de ce biais de brin a été nominalement appelée « Transcription Coupled Damage » (TCD) pour la distinguer de la « Transcription Coupled Repair » (TCR) plus conventionnelle. Nous montrons que la description TCD ne satisfait pas toutes les caractéristiques des preuves moléculaires. L'opinion conventionnelle est que l'ADAR1 est censé cibler les adénosines des sites WA pour l'édition en inosine (I) dans les structures tige-boucle d'ARN double brin dans les transcriptions. Nous montrons ici que la totalité des données moléculaires et cellulaires sur ces signatures de mutation fournit une preuve présomptive solide d'un rôle clair de la désamination A-à-I médiée par ADAR1 sur les sites WA en tant que moteur mutagène dans les cancers hépatocellulaires et éventuellement d'autres cancers ADAR1-Hi apparentés présentant des caractéristiques de mutation biaisées sur les paires de bases A:T.