Journal of Pharmacogenomics & Pharmacoproteomics

Abstrait

Prédiction de l'affinité de liaison protéine-ligand : quantification de la contribution entropique avec l'intelligence artificielle et la chimie quantique

Evangelidis T

Malgré les progrès de la chimie synthétique et des technologies de dosage de liaison de ligands, le temps et le coût de la synthèse et du test de milliers de composés sont prohibitifs. Nous présenterons ici l'algorithme deepScaffOpt pour une prédiction d'affinité de liaison basée sur un ligand 2D très précise, rapide en 1 seconde et avec une intervention humaine minimale. deepScaffOpt utilise l'intelligence artificielle pour créer « à la volée » un méta-prédicteur spécifique au récepteur qui combine la sortie de plusieurs réseaux neuronaux profonds, qui sont conçus à partir de vecteurs de caractéristiques
(« ogives ») contenant uniquement des informations sur la structure chimique 2D. L'arsenal de deepScaffOpt comprend des ogives adaptées à une large gamme de molécules, notamment les macrocycles, les inhibiteurs covalents, les peptidomimétiques, voire les petits fragments. Le protocole de notation automatisé de deepScaffOpt a obtenu des performances de premier ordre lors des D3R Grand Challenges 2017 et 2018, et a pu prédire des énergies libres nettement plus proches des énergies expérimentales que les perturbations d'énergie libre (FEP). Contrairement aux méthodes basées sur la structure, deepScaffOpt peut bien fonctionner en l'absence de structure du récepteur et peut être facilement adapté au criblage virtuel de grandes bibliothèques chimiques pour découvrir de nouveaux composés à succès divers, ainsi que pour la prédiction hors cible et la réorientation des médicaments. Cependant, en l'absence d'échantillons d'entraînement, il faut recourir aux premiers principes. Par conséquent, nous développons en parallèle des méthodes d'énergie libre semi-empiriques de mécanique quantique (SQM) [2]. Nous avons démontré la supériorité des protocoles de notation SQM dans la reconnaissance de pose native et l'identification des hits par rapport aux fonctions de notation d'amarrage les plus utilisées sur une variété de systèmes où la liaison était dominée par l'enthalpie. Un nouveau descripteur d'entropie conformationnelle du ligand basé sur SQM a été récemment introduit, qui peut être couplé à la fois à des méthodes basées sur la physique et à des méthodes d'apprentissage automatique pour des performances supérieures. Dans les études de cas qui seront présentées dans cette présentation, l'enthalpie seule n'a pas réussi à expliquer l'activité inhibitrice, mais le SQMscoring amélioré avec le descripteur d'entropie a inversé la situation. Des effets analogues ont été observés lorsque le descripteur d'entropie a été incorporé dans les ogives de deepScaffOpt.