Journal of Pharmacogenomics & Pharmacoproteomics

Abstrait

Caractérisation protéomique de l'ubiquitine-ligase E3 Hakai : perspectives biologiques et nouvelles stratégies thérapeutiques dans le cancer du côlon

Angélica Figueroa

Le carcinome est le type de cancer le plus courant et se développe à partir des cellules épithéliales. La transition de l'adénome au carcinome est associée à la perte d'E-cadhérine et, par conséquent, à la rupture des contacts cellule-cellule. La perte d'E-cadhérine est une caractéristique de la transition épithélialto-mésenchymateuse (EMT) et un prédicteur de mauvais pronostic lors de la progression tumorale. Hakai est une ubiquitine-ligase E3 qui assure l'ubiquitination, l'endocytose et la dégradation consécutive de l'E-cadhérine. Bien que l'E-cadhérine soit le substrat le plus établi pour l'activité d'Hakai, d'autres cibles moléculaires régulées par Hakai peuvent être impliquées dans la plasticité des cellules cancéreuses au cours de la progression tumorale. Nous avons utilisé une approche iTRAQ pour explorer de nouvelles voies moléculaires impliquées dans l'EMT induite par Hakai. Nos résultats montrent que Hakai peut avoir une influence importante sur les protéines liées au cytosquelette, les protéines associées aux exosomes extracellulaires, les protéines liées à l'ARN et les protéines impliquées dans le métabolisme. Parmi les protéines régulées par Hakai, nous décrivons le complexe chaperon de la protéine de choc thermique 90 (Hsp90). Hsp90 participe au repliement correct de ses protéines clientes, leur permettant de maintenir leur stabilité et leur activité. Par immunoprécipitation, nous présentons la preuve que Hakai interagit avec le complexe chaperon Hsp90 dans plusieurs cellules épithéliales et démontrons qu'il s'agit d'une nouvelle protéine cliente Hsp90. L'inhibition pharmacologique de Hsp90 par la geldanamycine entraîne la dégradation de Hakai d'une manière dépendante du lysosome. Il est intéressant de noter que la dégradation de Hakai induite par la geldanamycine s'accompagne d'une expression accrue de l'E-cadhérine et de l'annexine A2. Nous montrons également que la geldanamycine supprime la motilité cellulaire au moins en partie par son action sur l'expression de Hakai. Nous proposons Hakai comme nouvelle protéine cliente du chaperon Hsp90, mettant en évidence un nouveau mécanisme par lequel les inhibiteurs de Hsp90 peuvent influencer le processus EMT médié par Hakai et le traitement du cancer colorectal.