Journal de pharmacologie clinique et expérimentale

Abstrait

LA PROTHYMOSINE ALPHA PROTÈGE CONTRE LES LÉSIONS D'ISCHÉMIE-REPERFUSION CARDIAQUE VIA L'ACTIVATION DE TLR4 ET LA RÉGULATION BAISSE DE GRK2

Daniela Liccardo, Federica Marzano, Nazareno Paolocci, Giuseppe Rengo, Alessandro Cannavo

Contexte : La kinase 2 du récepteur couplé à la protéine G (GPCR) (GRK2) est régulée à la hausse dans le myocarde ischémique, ce qui explique la désensibilisation/régulation négative du récepteur β -adrénergique ( β AR) des myocytes, l'apoptose et le métabolisme perturbé. Le récepteur de type Toll 4 (TLR4) induit l'inhibition de GRK2 dans les leucocytes et les macrophages tandis que la prothymosine alpha (PTα) est une protéine pro-survie dans les cardiomyocytes qui, dans la rétine et les cellules neuronales, est un motif moléculaire associé aux dommages (DAMP) capable de se lier à TLR4. Ici, nous avons testé si les effets bénéfiques dépendants de PTα dans les cardiomyocytes impliquent l'activation de TLR4 et la régulation négative de GRK2. Méthodes : Nous avons utilisé des myocytes ventriculaires de rats néonatals (NRVM) soumis à une ischémie simulée (SI) ou à une SI/reperfusion (SI/R). Résultats : Nous avons constaté que les taux de protéine GRK2 ont chuté après SI, revenant aux niveaux de base dans les cardiomyocytes lésés reperfusés. À l'inverse, le traitement des NRVM par PTα a empêché la régulation positive de GRK2 soit après SI/R (de manière dépendante de TLR4) soit après une stimulation chronique des récepteurs adrénergiques. Dans les NRVM soumises à I/R, nous avons observé une augmentation de la translocation mitochondriale de GRK2, qui a été inhibée par le traitement par PTα. Le PTα a considérablement atténué le taux d'apoptose des cardiomyocytes, augmenté la survie cellulaire et amélioré la fonction mitochondriale. Nous avons couronné cesrésultats in vitro par des études in vivo , en administrant du PTα par voie intramyocardique à des souris WT C57Bl6 soumises à une ischémie de 30 minutes suivie d'une reperfusion de 24 heures. Les souris I/R témoins (traitées par véhicule) ont présenté des taux de GRK2 et d'apoptose nettement élevés, effets apparemment atténués chez les souris I/R traitées par PTα. Conclusions : L'axe PTα/TLR4 est une nouvelle stratégie pour bloquer GRK2 et prévenir les dommages aux cardiomyocytes après une ischémie. Ainsi, les résultats actuels offrent de nouvelles pistes pour compenser la perte chronique de myocytes post-ischémique qui reste une étape clinique non franchie d'importance clinique.