Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

Modèle pharmacophore dérivé de la chimioempreinte du récepteur pour le développement d'inhibiteurs de CAIX

Prakash Amresh, Kundan Kumar, Asimul Islam, Md. Imtaiyaz Hassan et Faizan Ahmad

Contexte : L'anhydrase carbonique IX (CAIX) est une cible intéressante pour la thérapie anticancéreuse car elle est surexprimée de manière sélective dans les cellules tumorales. Divers inhibiteurs de CA (sulfonamides/sulfaumates et coumarines) sont considérés comme des agents anticancéreux prometteurs, et ont montré une affinité et une sélectivité appréciables. De nouveaux échafaudages chimiques aux propriétés pharmacologiques améliorées sont essentiels au développement d'inhibiteurs de CAIX sûrs et puissants. Matériel et méthodes : La structure cristalline de CAIX avec ses inhibiteurs a révélé des résidus critiques de CAIX qui interagissent avec les inhibiteurs. Ces informations ont été utilisées pour concevoir un modèle pharmacophore basé sur la chimio-empreinte du récepteur. Des tests pharmacocinétiques in silico ont été réalisés pour de nouveaux résultats avec les outils ADMET et TOPKAT de Discovery Studio 3.5. Résultats : Le modèle pharmacophore se compose d'un donneur de liaison hydrogène, de trois accepteurs de liaison hydrogène et de deux fractions hydrophobes qui sont définies comme des caractéristiques essentielles pour les inhibiteurs de CAIX. Le criblage virtuel des bases de données chimiques ZINC conduit à l'identification de 1242 hits, ayant un score d'ajustement pharmacophore ≥ 0,95. Ces hits ont ensuite été soumis à une analyse d'arrimage moléculaire mais ils sont limités à 321 seulement. Conclusion : Sur la base des valeurs de notation consensuelles, des interactions critiques avec les résidus du site actif et des valeurs d'activité prédites, cinq composés (ZINC03363328, ZINC08828920, ZINC12941947, ZINC03622539 et ZINC16650541) sont proposés comme pistes possibles pour l'inhibiteur de CAIX. La présente étude suggère qu'un ajustement conceptuel de ces hits pourrait conduire à la conception rationnelle d'un nouvel inhibiteur puissant de CAIX.