Journal of Carcinogenesis & Mutagenesis

Abstrait

Rôles du c-FLIP dans l'apoptose, la nécroptose et l'autophagie

Ahmad R Safa

La protéine cellulaire inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'IL-1β de type FADD (c-FLIP) est une protéine anti-apoptotique majeure et un facteur important de résistance aux cytokines et à la chimiothérapie qui supprime l'apoptose induite par les cytokines et la chimiothérapie. La c-FLIP est exprimée sous forme de variantes d'épissage longues (c-FLIPL), courtes (c-FLIPS) et c-FLIPR dans les cellules humaines. La c-FLIP se lie à FADD et/ou à la caspase-8 ou -10 et au récepteur TRAIL 5 (DR5). Cette interaction empêche à son tour la formation du complexe de signalisation induisant la mort (DISC) et l'activation ultérieure de la cascade de caspases. Les c-FLIPL et c-FLIPS sont également connus pour avoir des rôles multifonctionnels dans diverses voies de signalisation, ainsi que pour activer et/ou réguler à la hausse plusieurs protéines de signalisation cytoprotectrices et pro-survie, notamment Akt, ERK et NF-κB. En plus de son rôle dans l'apoptose, c-FLIP est impliqué dans la nécroptose programmée (nécrose) et l'autophagie. La nécroptose est régulée par le ripoptosome, qui est un complexe de plate-forme de signalisation de mort cellulaire intracellulaire. Le ripoptosome contient des isoformes de protéine interagissant avec le récepteur-1/protéine interagissant avec le récepteur-3 (RIP1), de caspase-8, de caspase-10, de FADD et de c-FLIP impliquées dans la commutation de la mort cellulaire apoptotique et nécroptotique. c-FLIP régule le ripoptosome ; en plus de son rôle dans l'apoptose, il est donc également impliqué dans la nécrose. c-FLIPL atténue l'autophagie en agissant directement sur la machinerie d'autophagie en entrant en compétition avec la liaison d'Atg3 à LC3, diminuant ainsi le traitement de LC3 et inhibant la formation d'autophagosomes. La régulation positive de c-FLIP a été observée dans divers types de tumeurs, et il a été démontré que son silençage rétablit l'apoptose déclenchée par les cytokines et divers agents chimiothérapeutiques. Par conséquent, c-FLIP est une cible importante pour le traitement du cancer. Cette revue se concentre sur (1) le rôle anti-apoptotique des variantes d'épissage de c-FLIP dans la prévention de l'apoptose et l'induction de la résistance aux cytokines et aux médicaments de chimiothérapie, ainsi que sur ses rôles dans la nécrose et l'autophagie, et (2) la modulation de l'expression de c-FLIP comme moyen d'améliorer l'apoptose et de moduler la nécrose et l'autophagie dans les cellules cancéreuses.