Journal of Liver

Abstrait

Le déficit en SMAD3 neutralise l'apoptose des hépatocytes et la fibrogenèse portale induite par la ligature des voies biliaires

Misako Sato, Kathleen C Flanders, Tsutomu Matsubara, Yasuteru Muragaki, Shizuya Saika et Akira Ooshima

Objectifs : Le facteur de croissance transformant (TGF)-β est régulé à la hausse et joue un rôle essentiel dans la fibrogenèse hépatique. Nous souhaitons étudier le rôle de la voie de signalisation Smad3, un facteur de transcription clé en aval des récepteurs TGF-β, dans la pathogenèse des lésions hépatiques cholestatiques induites par la ligature des voies biliaires (BDL).

Matériel et méthodes : Nous avons utilisé des souris dépourvues de Smad3 (Smad3ex8/ex8) et leurs congénères de type sauvage pour modéliser la fibrose hépatique à l'aide de BDL. La biologie sous-jacente a été étudiée à l'aide d'un examen histopathologique et de cultures primaires d'hépatocytes et de cellules épithéliales biliaires.

Résultats : Nous avons constaté que les souris dépourvues de Smad3 sont protégées contre les lésions hépatiques cholestatiques induites par BDL, comme en témoignent l'absence d'apoptose des hépatocytes et de réponses fibroprolifératives portales, notamment le dépôt excessif de collagène et la prolifération des myofibroblastes périductaux. Il a également été démontré que les souris sans Smad3 inversent la régulation positive du TGF-β1 hépatique après BDL. Une étude in vitro démontre que l'expression du TGF-β1 dans les hépatocytes primaires et les cellules épithéliales biliaires intrahépatiques est amplifiée par le TGF-β1 lui-même via une boucle de rétroaction positive dépendante de Smad3. La culture d'hépatocytes primaires confirme que Smad3 est indispensable à l'apoptose induite par TGF-β1.

Conclusions : Les données démontrent que Smad3 joue un rôle principal dans la pathogenèse des lésions hépatiques cholestatiques induites par BDL et suggèrent qu'une intervention dans cette voie pourrait fournir une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de la fibrose hépatique.