Journal de pharmacologie clinique et expérimentale

Abstrait

Le fusidate de sodium inhibe le rCYP3A4 in vitro - Un mécanisme possible définissant l'interaction avec les statines

Daniel Guidone,Robel Getachew,Narin Osman,Michael Ward,Vincent Chan,Peter J Little*

Le fusidate de sodium (acide fusidique) est un agent antimicrobien utilisé pour traiter les infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Plusieurs rapports de cas ont décrit des interactions médicamenteuses entre le fusidate de sodium et les statines métabolisées par le CYP3A4, entraînant une myotoxicité des statines, y compris une myotoxicité mortelle. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Nous avons étudié les effets du fusidate de sodium sur le CYP3A4 recombinant in vitro et avons découvert qu'il s'agissait d'un inhibiteur dépendant du temps de cette enzyme à des concentrations susceptibles d'être atteintes avec des schémas posologiques cliniques. Cette découverte peut aider à expliquer le mécanisme de l'interaction apparente statine-fusidate. Introduction Le fusidate de sodium (acide fusidique) est un antibiotique naturel dérivé du champignon Fusidium coccineum. Il a un spectre antimicrobien étroit, présentant une activité particulière contre Staphylococcus aureus [1]. Le fusidate de sodium exerce son action principalement bactériostatique par inhibition du facteur d'élongation G au niveau ribosomal bactérien, qui à son tour inhibe la synthèse protéique [2]. Comme ce mode d'action n'est pas lié à celui des bêta-lactamines, le fusidate de sodium conserve une activité contre le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) [3]. L'augmentation des taux d'infection par le SARM a conduit à un regain d'intérêt et à une utilisation accrue du fusidate de sodium [4]. Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause d'invalidité et de décès dans le monde [5]. Les inhibiteurs de l'hydroxyméthyl glutaryl coenzyme A réductase (statines) sont des thérapies établies dans la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires [6,7]. Français Par conséquent, l'utilisation des statines a augmenté dans le monde entier au cours des deux dernières décennies. Par exemple, l'utilisation de statines (mesurée en doses quotidiennes définies pour 1 000 habitants par jour) a augmenté en Europe de 35 % par an au cours de la période 1997-2003 [8]. L'utilisation en Australie était encore plus élevée au cours de cette période [9]. Les statines sont généralement bien tolérées, bien qu'une certaine toxicité soit associée à leur utilisation. Les effets indésirables importants dépendants de la concentration et ayant des conséquences potentiellement mortelles comprennent la toxicité musculaire (comme la rhabdomyolyse) et l'hépatotoxicité [10,11]. Comme ces effets indésirables dépendent de la concentration, ils peuvent être potentialisés par des interactions médicamenteuses qui conduisent à une diminution de la clairance des statines. Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est une enzyme importante dans l'élimination de nombreuses statines, y compris l'atorvastatine et la simvastatine, et l'inhibition de cette enzyme est connue pour augmenter la probabilité et l'importance de la toxicité des statines [11]. Le fusidate de sodium et les statines peuvent être prescrits conjointement pour les co-affections courantes. L'infection du pied diabétique en est un exemple. Le SARM est un agent pathogène important dans l'infection du pied diabétique et aggrave l'issue de cette infection, par rapport aux infections par des bactéries sensibles à la méthicilline.